WWW.DOCX.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Интернет материалы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«АЛЛЕРГИЯ И АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОГЛАВЛЕНИЕ. Глава 1. Аллергия. 1.Введение, классификация. 2.Реагиновый (IgE) тип аллергических реакций ...»

-- [ Страница 1 ] --

АЛЛЕРГИЯ И АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ОГЛАВЛЕНИЕ.

Глава 1. Аллергия.

1.Введение, классификация.

2.Реагиновый (IgE) тип аллергических реакций (гиперчувствительность немедленного типа, ГНТ).

2.1.Защитная роль ГНТ.

2.2.Повреждающая роль ГНТ

3.Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

3.1.Защитная роль ГЗТ.

3.2.Повреждающая роль ГЗТ.

4.Аллергия и иммунитет.

4.1.Иммунный ответ при воспалении.

4.2.Иммунный ответ при отсутствии воспаления.

4.3.Псевдоаллергия

Глава 2. Аллергические заболевания.

1.Классификация.

2.Общие принципы диагностики аллергических заболеваний.

2.1.Анамнез.

2.2.Жалобы.

2.3.Клиническая картина.

2.4.Анафилактический шок.

2.5.Синдром Лайелла.

2.6.Синдром Стивенса-Джонса.

2.7.Отек Квинке.

2.8.Астматический статус.

3.Диагностика аллергических заболеваний.

3.1.Нозологическая диагностика.

3.2.Патогенетическая диагностика.

3.2.1.Иммунологическая патогенетическая диагностика.

3.2.2.Биохимическая патогенетическая диагностика.

3.3.Этиологическая диагностика.

3.3.1.Тесты диагностики in vivo.

3.3.2.Тесты диагностики in vitro.

4.Лечение аллергических заболеваний.



4.1.Общие принципы лечения аллергических заболеваний.

4.1.1.Иммунокоррекция.

4.1.2.Воздействие на другие причины и условия, способствующие формированию аллергических заболеваний.

4.1.3.Исключение причинного фактора.

4.2.Лечение аллергических заболеваний на основе ГНТ.

4.2.1.Воздействие на иммунологическую стадию ГНТ.

4.2.1.1.Снижение синтеза IgE.

4.2.1.2.Увеличение продукции IgG, IgA.

4.2.2.Воздействие на биологически активные вещества.

4.2.3.Воздействие на патофизиологические проявления.

4.3.Лечение аллергических заболеваний на основе ГЗТ.

4.4.Лечение анафилактического шока.

4.5.Лечение синдрома Лайелла.

4.6.Лечение синдрома Стивенса-Джонса.

4.7.Лечение отека Квинке.

4.8.Лечение астматического статуса.

5.Профилактика аллергических заболеваний.

5.1.Предупреждение возникновения аллергических заболеваний.

5.1.1.Факторы риска при беременности.

5.1.2.Факторы риска связанные с родами.

5.1.3.Факторы риска раннего детского возраста.

5.1.4.Факторы риска детского возраста.

5.1.5.Факторы риска взрослого периода.

5.2. Предупреждение обострений аллергических заболеваний.

ПРЕДИСЛОВИЕ.

В соответствии с приложением к приказу Минобразования России от 14 июля 1999 г. № 81, к учебным пособиям относятся учебные издания, дополняющие или частично заменяющие учебник. Настоящую книгу мы относим к учебным пособиям, поскольку она дополняет утвержденные учебники по клинической иммунологии в части аллергии и аллергических заболеваний. В книге представлена углубленная характеристика иммунного ответа при аллергии, подчеркивается, что варианты аллергических реакций являются вариантами иммунного ответа, при определенных условиях способные вызвать повреждение и клиническую картину аллергических заболеваний.





Достаточно подробно описаны общая клиническая характеристика и принципы диагностики аллергических заболеваний. Особое внимание уделено неотложным состояниям при аллергических заболеваниях: анафилактическому шоку, астматическому статусу, отеку Квинке, синдромам Лайелла и Стивенса-Джонса. Большой раздел посвящен дифференцированной терапии аллергических заболеваний, и особенно подробно описано лечение неотложных состояний. Освещены также вопросы профилактики аллергических заболеваний: предупреждение возникновения аллергических заболеваний и предупреждение их обострения. Данная книга написана в соответствии с утвержденной Минздравом России в 1997 г. программой для студентов лечебного, педиатрического и медико-биологического факультетов медицинских ВУЗов и может быть использована для подготовки студентов стоматологического, санитарно-эпидемиологического и фармацевтического факультетов, а также для последипломного обучения.

ГЛАВА 1. АЛЛЕРГИЯ.

1. Введение, классификация.

В организме нет процессов и реакций, ориентированных только на повреждение. Все они носят приспособительный и защитный характер и лишь при определенных условиях или дефектах в них, могут оказывать повреждающий эффект и служить основой развития патологических процессов. В полной мере это относится и к аллергии.

Вместе с тем, со времен Клеманса Пирке, который в 1906 ввел термин аллергия, обозначающий иное действие (allos - иной ergon - действие) и до наших дней под аллергией подразумевают только повреждение, приводящее к болезни. Причем, эволюция представлений об аллергии как о повреждающей реакции со временем все более конкретизировалась. Так, например, в 1906 г. К. Пирке давал следующее определение аллергии: "Измененная чувствительность к субстанциям, с которыми организм ранее контактировал". В 1994 г. А. Д. Адо уже так определял аллергию - "иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов".

Отражением этой точки зрения является также классификация ведущих механизмов повреждения тканей при иммунных процессах, предложенная Gell и Coombs в 1969 г.:

I-й тип - реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ)

II-й тип - комплемент зависимые цитотоксические реакции (ревматоидный артрит, миастения, аутоиммунная гемолитическая анемия, СКВ и др.)

III-й тип - иммунокомплексные реакции (диффузный гломерулонефрит, геморрагический васкулит и др.)

IV-й тип - реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

В последние годы выделяют еще 5-й тип, который связан с наличием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны - рецепторам (ацетилхолиновые рецепторы, бета-адренорецепторы, инсулиновые рецепторы, рецепторы для ТТГ). Реакция этих антител с рецепторами может способствовать либо стимуляции, либо блокаде эффекта этих клеток.

Важно отметить, что выделение 5-го типа аллергических реакций ставит под сомнение обязательность повреждения структуры и функции при аллергии.

Традиционно из всех вариантов повреждения тканей при иммунных процессах с аллергией связывают I-й и IV-й типы - гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа. Именно эти два типа реакций как классических для аллергии представляется целесообраз- ным разобрать более детально.

2. Реагиновый (IgE) тип аллергических реакций (гиперчувствительность

немедленного типа, ГНТ).

2.1. Защитная роль ГНТ.

До определенного момента ГНТ является тпичным примером гуморального иммунного ответа. Основными действующими лицами в ГНТ являются Б-клетки, Тх2, ИЛ-4, ИЛ-5, IgE, базофилы, тучные клетки (тканевые аналоги базофилов), эозинофилы. IgE в отличие от других иммуноглобулинов высоко цитофильны, т.е. одним концом они могут прикрепляться к клетке (Fc-фрагмент), а другим концом связывать антиген (Fab-фрагмент). Этим иммуноглобулинам отводится основная роль в аллергических реакциях, что обусловило наличие у них второго названия - реагины. Это название отражает и их главное отличие от остальных иммуноглобулинов, которые называют протективными или защитными. IgE участвуют в реакциях (реагины) защиты, но сами ее не осуществляют. То же относится и к участию IgE в патологических процессах.

Под влиянием Т-хелперов второго типа, продуцирующих интерлейкины 4 и 5 (которым отводится ключевая роль в развитии аллергии) и антигенного стимула происходит активация Б-клеток в сторону синтеза IgE, специфичных данному антигену. Необходимо отметить очень существенную деталь, что как в норме, так и при патологии синтез IgE происходит преимущественно в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, включая брыжеечные и бронхиальные лимфоузлы. Лимфоидная ткань слизистых является также основным продуцентом IgA. Очень интересны данные, в связи с этим, об антагонистических взаимоотношениях IgA и IgE, что, возможно, связано с приоритетом в просвете слизистых антигенов, курируемых данными иммуноглобулинами. Предполагается, что особенность микроокружения лимфоидной ткани слизистой и является тем основным фактором, который ориентирует Б-клетки в сторону синтеза IgA и IgE. Именно слизистые, особенно кишечника, являются местом реализации этими иммуноглобулинами своих защитных функций.

IgA имеет самостоятельное значение в защите слизистых, нейтрализуя проникшие патогены. Эффект нейтрализации проявляется обездвиживанием микроорганизма, ограничением в связи с этим преодоления им тканевого барьера, ослабления связи микроба со слизистой, способствующее его удалению.

Другой механизм лежит в основе защитного действия IgE, который ориентирован в основном на паразитов (например, гельминтов). Как уже отмечалось, IgE самостоятельного защитного эффекта не имеют, но служат инициаторами реакций, направленных на уничтожение и удаление паразитов, В этом плане символично их преимущественное нахождение в слизистых и, особенно, в слизистой кишечника, поскольку основная локализация паразитов - желудочно-кишечный тракт.

Ранее считалось, что рецепторы к IgE имеются только на базофилах и тучных клетках, однако в последнее время рецепторы к IgE находят и на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.), однако в отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоафинны (менее прочно связывают IgE). Это позволяет нам в дальнейшем изложении ориентироваться именно на базофилы и тучные клетки.

Итак, IgE фиксируются на тучных клетках и базофилах. Концентрация IgE на мембранах этих клеток может достигать 400 000 молекул IgE на одну клетку. Существенно помнить, что фиксация IgE на тучных клетках очень прочная и длительная (до 12 месяцев), в отличие от свободных IgE период полураспада которых 2 дня. В этом смысл и этим заканчивается стадия сенсибилизации к данному конкретному антигену, являющаяся непременным условием аллергических реакций. Одновременно происходит фиксация IgE на паразитах (Fab-фрагмент).

Мы рассмотрели ответ иммунной системы на первичный контакт с антигеном паразита, или иммунологическую стадию аллергических реакций. Как видно из вышеизложенного, кроме фиксации IgE на паразите никаких других эффектов, направленных на его уничтожение и удаление не происходит. В связи с этим, он продолжает существовать, вызывая повторное антигенное раздражение.

Повторный контакт антигена с фиксированными на тучных клетках и базофилах IgE вызывает дегрануляцию этих клеток и выброс большого количества биологически активных веществ (гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, хемотаксические факторы, протеогликаны, ферменты и др.). Это так называемая биохимическая стадия ГНТ. Защитный смысл этой стадии реализуется в двух направлениях: а) привлечение к месту реакции эозинофилов; б) спазм гладкой мускулатуры, отек и усиленная секреция желез слизистой. Оба эти механизма имеют защитный характер, хотя второй механизм расценивают как патофизиологическую стадию ГНТ и с нею связывают клинические проявления аллергических заболеваний.

Однако рассмотрим эти реакции. Миграция эозинофилов в зону реакции играет решающую роль в антипаразитарной защите. Дело в том, что эозинофилы - это основные клетки иммунной системы, осуществляющие внеклеточный цитолиз. Все остальные эффекторные клетки ориентированы на внутриклеточное переваривание патогенов, однако, в разбираемом случае патоген настолько велик, что внутриклеточное переваривание невозможно и эозинофилы являются единственно приемлемыми эффекторами для таких случаев. Эозинофилы содержат большое количество веществ, обладающих протеолитическими свойствами (перекиси, кислая фосфатаза, коллагеназа, эластаза, глюкоронидаза, катепсин, РНК-аза, миелопероксидаза и др.). Однако основным из биологически активных веществ эозинофилов является главный щелочной белок, который и осуществляет внеклеточный цитолиз.

Эозинофилы обладают большим сродством к Fc-фрагменту IgE. Фиксация эозинофилов на IgE запускает механизм внеклеточного цитолиза и уничтожения паразита за счет дегрануляции и выброса протеолитических субстанций. Дополнительными механизмами быстрейшей санации организма от паразита являются отек и усиленная секреция желез слизистой (особо значимо для паразитов, имеющих механизмы фиксации к слизистой) и сокращение гладкомышечной мускулатуры, перистальтическими движениями изгоняющая паразита или продукты его распада из организма.

Итак, ГНТ, которая ассоциируется с основной массой аллергических забо-

леваний, по сути, является вариантом иммунного ответа, предназначенного для защиты от патогенов требующих на завершающем этапе иммунного ответа внеклеточного цитолиза.

2.2. Повреждающая роль ГНТ.

Почему же ГНТ так часто трансформируется в свою противоположность и служит основой повреждения, характерного для аллергических заболеваний? Надо думать, что в отличие от остальных вариантов иммунного ответа, в механизмах реализации ГНТ существует гораздо большее количество факторов риска легко трансформирующих защитную реакцию в свою противоположность.

Целесообразна попытка охарактеризовать эти "ахиллесовы пяты" ГНТ.

Начать, пожалуй, следует с внеклеточного цитолиза и его главного действу-

ющего лица - эозинофилов. Внеклеточный цитолиз - это очень мощная и

опасная для организма реакция, которая относительно безвредна при реализа-

ции ее вне тканей (просвет кишечной трубки, бронхов и т.д.), и абсолютно не-

приемлема для тканей, поскольку всегда сопровождается массивной деструкци-

ей. С этих позиций понятно, почему основные участники ГНТ локализуются

преимущественно в слизистых. При всех остальных вариантах иммунного отве-

та этот фактор риска отсутствует, поскольку завершающая стадия при них проходит либо с помощью внутриклеточного цитолиза в клетках-эффекторах (микро- и макрофаги), либо в клетках-мишенях с помощью инициирования в них апоптоза цитотоксическими лимфоцитами. Таким образом, конечный этап ГНТ - внеклеточный цитолиз несет высокий риск повреждения при условии реализации этой реакции в тканях. А такие условия существуют. Они следующие. Эозинофилы циркулируют в крови от получаса до нескольких часов, после чего локализуются в тканях, где длительность их жизни составляет до 24-х суток. Эозинофилы имеют также рецепторы к IgE, которые могут фиксироваться на внутритканевых эозинофилах и при повторном контакте с ними антигена вызывать всю описанную выше цепь событий, завершающихся внеклеточным цитолизом, направленным уже на собственные ткани. Этим объясняется тяжесть течения эозинофильных пневмоний, поскольку это деструктивные пневмонии.

Следующий фактор риска - это длительная и прочная фиксация IgE на тучных клетках. Основное место локализации тучных клеток - серозные оболочки, селезенка, эпителий и подслизистый слой желудочно-кишечного, дыхательного и урогенитального трактов, кожа, соединительная ткань капиллярных муфт - именно в местах которые связаны с основными клиническими проявлениями аллергии. Чаще всего секреция IgE и связывание его тучными клетками происходит в одних и тех же участках слизистой, однако доказано существование единой системы лимфоидной ткани слизистых оболочек, которая создает условия и определяет возможности миграции активированных (сенсибилизированных) клеток в другие регионы. В связи с этим сенсибилизация желудочно-кишечного тракта достаточно быстро отражается на состоянии слизистых респираторного тракта и наоборот. С другой стороны, специфические IgE попадая в кровеносное русло, могут фиксироваться тучными клетками кожи, соединительной тканью капиллярных муфт. Таким образом, длительное существование сенсибилизированных (нагруженных специфическим IgE) тучных клеток различной локализации и определяет возможность развития аллергических заболеваний при повторных контактах этих клеток с антигеном.

Следующим фактором риска является широкая распространенность рецепторов для IgE на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.). В отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоафинны (второй тип рецепторов к IgE). Однако афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток может увеличиваться. Особое внимание в контексте обсуждаемой проблемы заслуживают макрофаги и тромбоциты. IgE могут реагировать с мембранными рецепторами макрофагов и непосредственно вызывать эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности. Тромбоциты помимо основной функции - регулирование агрегатного состояния крови, являются депо биологически активных веществ (серотонин, катионные белки, протеазы и др.). Наличие на них рецепторов для специфических IgE при повторном контакте с антигенами может способствовать дегрануляции их со всеми вытекающими отсюда последствиями и клиническими проявлениями аллергических заболеваний, обусловленных структурным и функциональным повреждением. С фиксацией IgE на тромбоцитах возможно связано достаточно широкое распространение аутоиммунных тромбоцитопений.

Следующий важный фактор - это наличие биохимической стадии ГНТ в основе которой выброс большого количества разнообразных биологически активных веществ (БАВ). Если нарушены механизмы их деградации, то длительное существование высоких концентраций БАВ само по себе, уже без антигена, может вызвать дегрануляцию базофилов и тучных клеток, процесс становится самоподдерживающимся и неуправляемым, приводя к повреждению и клиническим признакам аллергических заболеваний. Здесь важно еще одно обстоятельство. В настоящее время единодушно мнение о том, что аллергические заболевания могут развиваться только в результате срыва иммунорегулирующих механизмов и, прежде всего, нарушения функции иммунорегулирующих клеток. В этом плане самого пристального внимания заслуживает гистамин. Гистамин активирует супрессорные функции CD8 клеток через Н2-рецепторы; ингибирует цитотоксическую и хелперную активность Т-лимфоцитов; подавляет ответ на митогены, синтез антител, продукцию фактора угнетающего миграцию макрофагов. Эти эффекты гистамина играют положительную роль в обратном развитии ГНТ, однако, при нарушении механизмов инактивации и деградации гистамина эти же свойства его вызывают срыв иммунорегуляторных механизмов.

Факторы риска, которые здесь представлены, позволяют убедиться в том, что ГНТ действительно легко, по сравнению с другими вариантами иммунного ответа, может трансформироваться в свою противоположность и служить основой аллергических заболеваний. Следует подчеркнуть, что здесь представлены не все, а наиболее явные, лежащие на поверхности, факторы риска. В действительности их значительно больше, но это тема отдельного разговора.

Однако знакомство с факторами риска не дает ответа на главный вопрос - в чем причина трансформации ГНТ из защитной в повреждающую. По логике здесь представленной складывается впечатление о том, что первичным пусковым механизмом аллергических заболеваний является контакт с паразитами, в частности с гельминтами, и что этот контакт оставляет состояние сенсибилизации надолго, если не на всю жизнь. Этот тезис, однако, не выдерживает критики, поскольку не соответствует длительности жизни сенсибилизированных клеток, должен предусматривать массовое распространение глистной инвазии, а самое главное, не соответствует клинической практике свидетельствующей о широкой распространенности аллергических заболеваний, связанных с самыми разнообразными антигенами. Вместе с тем, роль первичной паразитарной инвазии нельзя полностью исключить, и во всех случаях аллергических заболеваний, особенно с эозинофилией, необходимо обследование в этом направлении.

С целью поиска причин следует вернуться к истокам учения об аллергии.

В 1923 г. A. Coca и R. Cooke ввели понятие "атопия" для обозначения наследственной предрасположенности к развитию аллергических заболеваний. Карл Дреслер в 1988 г. дал следующее определение атопии - "генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80-90%) являются безвредными". В настоящее время под атопией понимают аллергические заболевания, связанные с IgE.

Таким образом, поиск основных причин развития аллергических заболеваний можно первоначально сузить до выяснения факторов наследственной предрасположенности, в том числе к избыточному синтезу IgE, как центральной фигуры в ГНТ.

В настоящее время есть определенные успехи в понимании причин избыточного синтеза IgE. Установлена ключевая роль Т-хелперов второго типа (Тх2) в развитии ГНТ. У лиц, предрасположенных к аллергическим заболеваниям имеется сдвиг дифференцировки "наивных" Т-хелперов (Тх0) в сторону преимущественного образования Тх2, интерлейкины которых (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ10) при определенных условиях способствуют переключению Б-лимфоцитов на синтез IgE вместо IgG. Есть предположения (А. А. Ярилин, 1999) о том, что факторы, усиливающие дифференцировку Тх0 в Т-хелперы первого типа (Тх1) будут ингибировать развитие в сторону Тх2 и могут стать действенным средством лечения аллергических заболеваний. К таким факторам следует отнести, прежде всего, ИЛ-12 и интерферон-гамма.

Помимо этого основного пути регуляции синтеза IgE, существуют дополнительные. Было установлено, что Т-клетки продуцируют факторы, усиливающие и тормозящие синтез IgE (вещества белковой природы с массой 15000-60000). Усиливающий фактор продуцируют CD23 Т-клетки; подавляющий фактор - CD8 Т-клетки. О важной роли супрессорной фракции лимфоцитов в патогенезе аллергических заболеваний свидетельствуют данные (Г. В. Порядин, 1999) о том, что у 68% больных атопической бронхиальной астмой индуцированная супресорная активность лимфоцитов отменялась полностью уже в первые 5 лет болезни.

Ботвиньева В. В. (1998) приводит данные о том, что дефицит IgG позволяет IgE реализовать свое мембраноатакующее действие. Подтверждение тому мы находим и у А. А. Ярилина (1999): поскольку IgG и IgE антитела идентичны по специфичности к вызвавшему их антигену, IgG связывают антиген (аллерген) и блокируют проявления ГНТ (блокирующие антитела). На этом основано одно из направлений лечения и профилактики аллергии - усиление IgG ответа с помощью адъювантов, повышающих иммуногенность аллергена. Особое внимание в этом плане заслуживают IgG4 с которыми связывают основную роль в блокаде IgE. Знаменательно, что дефицит IgG4 очень часто сопровождается рецидивирующими и хроническими инфекциями. Складывается впечатление, что дефицит IgG4 не только усиливает клинические проявления аллергических заболеваний, но и способствует их развитию, поскольку сопровождается иммунной недостаточностью.

В определенной степени к наследственным факторам следует отнести состояние кожи и слизистых, особенно последних. Это два наиболее мощных барьера, нарушение проницаемости, которых ведет к поступлению антигенов в нормальных условиях либо не поступающих, либо поступающих ограниченно. В определенной мере подтверждает этот тезис частое развитие аллергии к экзотическим пищевым продуктам (цитрусовые, морепродукты и др.), т. е. к антигенам которые не входят в обычный пищевой рацион населения конкретной местности. Вместе с тем, чаще всего нарушения барьерной функции кожи и слизистых - это приобретенный фактор, который может быть связан с действием химических, физических и биологических инициатив. Особенное значение в этом плане имеют кишечные инфекции. Складывается впечатление, что поступление "запрещенных" при нормальном состоянии кожи и слизистых антигенов дезориентирует иммунную систему при выборе оптимального варианта иммунного ответа на них и возможен вариант выбора внеклеточного цитолиза ГНТ, что при условии избыточной циркуляции IgE способствует развитию аллергических заболеваний. Не исключено, что ориентация иммунного ответа на ГНТ с внеклеточным цитолизом связана с фиксацией проникших через слизистые и кожу антигенов на клетках и тканях организма.

Очень интересные в этом плане сведения приводит А. А. Ярилин (1999) относительно обстоятельств способствующих проявлению аллергенности антигенов: малый размер молекулы антигена, позволяющий проникать через слизистые оболочки; низкая доза, благоприятствующая формированию Тх2; поступление через слизистые - сосредоточение основной популяции тучных клеток и места миграции IgE. Вообще, состояние слизистых является если не основным, то одним из наиболее важных факторов развития аллергических заболеваний, поскольку большинство антигенов поступает через слизистые, микроокружение слизистых - наиболее мощный из известных факторов дифференциации Тх0 в Тх2 и переключения Б-клеток на синтез IgE. Этому способствует также ИЛ-4, который вероятнее всего продуцируют тучные клетки слизистых.

Существенное значение в понимании причин ГНТ имеют данные Г. А. Самсыгиной (2000) и Д. Г. Солдатова (1997).

По мнению Г. А. Самсыгиной изменения в иммунном статусе при хламидийной инфекции очень близки таковым при ГНТ, включая гиперIgE и эозинофи- лию, и хламидийная инфекция может быть реальным кандидатом на один из пусковых механизмов аллергических заболеваний. Это тем более вероятно, что

по данным В. И. Покровского и И. Н. Гнутова (1996) истинное распространение инфицированности хламидиями неизвестно, однако они широко распространены среди домашних и диких животных.

Однако наиболее реальными кандидатами на причинные факторы ГНТ являются вирусные инфекции, в частности респираторные патогенные вирусы. Совместные исследования, проведенные НИИ пульмонологии и Института вирусологии им. Д. И. Ивановского (Д. Г. Солдатов, 1997) показали, что респираторные вирусы, особенно респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и парагриппа обладают мощным сенсибилизирующим действием, вызывая выраженный подъем вирусспецифических IgE в крови. Однако через 5-6 дней конкурентные взаимоотношения интерферонов и интерлейкинов во влиянии на синтез IgE приводили к нормализации уровня IgE. Исключение составили респираторно-синцитиальные вирусы (РС-вирусы): они индуцировали стойкий и выраженный подъем уровня IgE у практически здоровых лиц. По мнению Д. Г. Солдатова (1997) это связано с угнетением РС-вирусами продукции интерферона и он считает, что РС-инфекция может индуцировать развитие атопической предрасположенности у здоровых лиц. Однако по нашему мнению, аналогичные механизмы могут существовать и при других вирусных инфекциях (герпесвирусы, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и др.), поскольку клиницистам хорошо известны факты обострения атопических заболеваний на их фоне и есть данные о зависимости уровня IgE от частоты и тяжести рецидивов простого герпеса, а также о выраженном сенсибилизирующем эффекте вируса Эпштейн-Барр. Тем более что вирусы (по крайней мере, РС-вирусы) могут активировать выработку общих и специфических IgE к аллергенам не связанным с вирусной инфекцией. Дополнительным доводом в пользу причинной роли респираторных вирусов в генезе ГНТ являются данные о повышенном высвобождении гистамина базофилами при контакте их с этими вирусами (Clementsen P. et al., 1990).

Определение понятия гиперчувствительность немедленного типа.

В заключение этого раздела следует дать определение понятию ГНТ, отражающему сведения и факты выше изложенные.

ГНТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза. При наличии определенных условий и срыва иммунорегулирующих механизмов нередко генетически обусловленных, данный вариант иммунного ответа ориентируется на повреждение собственных структур организма и лежит в основе формирования аллергических заболеваний и других вариантов иммунопатологии.

3. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

3.1. Защитная роль ГЗТ.

Основными действующими лицами ГЗТ являются Тх1, макрофаги, дендритные клетки (клетки Лангерганса при поступлении антигена через кожу), ИЛ-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), лимфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

ГЗТ - это вариант клеточного иммунного ответа, однако, в отличие от типичного варианта клеточного иммунного ответа, где эффекторным звеном являются антигенспецифические цитотоксические лимфоциты, эффекторным звеном ГЗТ является иммунное воспаление - воспаление развивающееся в ответ только на определенный антиген (специфическое воспаление). Необходимость в таком варианте возникла в связи с наличием внутриклеточных возбудителей, разрушение и элиминация которых невозможна при типичном варианте клеточного иммунного ответа.

Клеточный и гуморальный иммунный ответы в их типичном варианте осуществляют эффективную защиту от основной массы антигенов, однако, они не перекрывают весь спектр патогенов и эволюция создала дополнительные варианты этих ответов (ГНТ и ГЗТ), которые в сочетании с основными ориентированы на все случаи жизни. Таким образом, выбор оптимального варианта иммунного ответа целиком и полностью связан с особенностями возбудителя. В случае ГЗТ доказано важное значение в выборе этого варианта иммунного ответа наличия в составе микроорганизма липидных компонентов. Типичным примером внутриклеточных возбудителей, при которых неэффективен стандартный вариант клеточного иммунного ответа являются микобактерии. Именно на их примере представляется целесообразным разобрать защитную роль ГЗТ.

При попадании микобактерии туберкулеза через слизистые они поглощаются и обрабатываются дендритными клетками (через кожу - клетки Лангерганса). Дендритные клетки транспортируют пептидные фрагменты антигена в составе мембранных молекул ГКГС II класса в ближайший лимфоузел, где презентируют этот антиген Тх0. В ответ на антигенный стимул они активируются, продуцируют ИЛ-2, способствующий их пролиферации и дифференциации в сенсибилизированные к данному антигену Тх1. Эти лимфоциты, которые еще называются предактивированными Тх1, покидают лимфоузел и расселяются в разные отделы иммунной системы. На этом заканчивается первичный контакт с антигеном, главным следствием которого является появление сенсибилизированных к конкретному антигену Тх1.Смысл сенсибилизации заключается в формировании бластных форм лимфоцитов (предактивированные Тх1). Эти лимфоциты практически не секретируют цитокины, которые играют основную роль в развитии иммунного воспаления.

Проведя аналогию с ГНТ, сенсибилизированные Тх1 можно назвать клетками-реагинами, поскольку они непосредственно не осуществляют эффекторную функцию, но инициируют реагирование других компонентов иммунной системы, завершающееся ориентированным на конкретный возбудитель иммунным воспалением.

Повторное попадание антигена реализует следующую цепь событий. В месте повторного внедрения антиген поглощается макрофагами, которые презентируют антиген сенсибилизированным Тх1 клеткам. Результатом повторного контакта этих клеток с антигеном является завершение их дифференциации в так называемые "воспалительные" Тх1, которые и начинают активную продукцию цитокинов - индукторов иммунного воспаления (ИЛ-2, интерферон-гамма, лимфотоксин, ФНО-альфа, ГМ-КСФ). Эти цитокины, особенно интерферон-гамма, вызывают выраженную активацию макрофагов и стимуляцию их способности разрушать возбудитель. В своя очередь, цитокины, секретируемые активированными макрофагами вызывают миграцию в место локализации патогена моноцитов, которые инфильтрируют это место и активно присоединяются к макрофагам в их попытке уничтожить и элиминировать патоген. Если совместные усилия достигают цели, на этом реакция ГЗТ заканчивается, инфильтрат рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется. Однако, достаточно часто, особенно в рассматриваемом нами случае возбудителя туберкулеза, этих усилий бывает недостаточно и начинается образование гранулемы. Очень точную характеристику гранулемы дал А. А. Ярилин (1999): "Фактически гранулема представляет собой новообразованную морфологическую структуру, предназначенную для изоляции возбудителя или иного чужеродного объекта, разрушение и элиминация которого оказываются невозможными".

Гранулема - это морфологическая структура, в центре которой возбудитель, инфицированные макрофаги, слившиеся макрофаги (гигантские клетки), клеточный детрит, а по периферии - клеточный барьер в основном из Т-лимфоцитв, отграничивающий арену борьбы с патогеном от здоровой ткани. Дальнейшая эволюция гранулемы - деструкция, начинающаяся с центра, которая в случае легочного туберкулеза формирует каверну.

В завершение описания защитной роли ГЗТ следует обратить внимание на два важных момента, которые позволят более конкретно определиться в тех ситуациях, когда эта реакция является единственным вариантом выбора в защите организма от патогена. Это миграция моноцитов к месту локализации возбудителя и наличие гигантских клеток (слившиеся макрофаги). ГЗТ и ее эффекторный механизм - иммунное воспаление реализуются лишь в тех случаях, когда "убойная сила" одного или нескольких макрофагов недостаточна для разрушения и элиминации патогена. В этом и заключается смысл иммунного воспаления - привлечение специфически ориентированных дополнительных сил (моноцитов) для коллективной ликвидации патогена. Причем, попытки уничтожения - это не только совместные усилия многих макрофагов направленные на патоген, но и слияние их в одну большую клетку для усиления литического потенциала. Координирующую роль здесь, по-видимому, осуществляют Т-хелперы. Знаменательно в связи с этим формирование клеточного барьера вокруг гранулемы чаще за счет Т-лимфоцитов.

3.2. Повреждающая роль ГЗТ.

Специфика ГЗТ - иммунное воспаление и является повреждающим механизмом. В отличие от ГНТ - это не фактор риска, который при определенных условиях или дефектах в иммунной системе может стать повреждающим. Для реализации повреждающего действия иммунного воспаления необходима лишь безуспешность попыток разрушения и элиминации патогена.

Таким образом, повреждающее действие ГЗТ связано не с определенными дефектами в иммунном реагировании или наследственностью, а с особенностями самого антигена и его устойчивостью к эффекторным механизмам иммунной системы.

Другой механизм повреждения - это место расположения самих гранулем, которые, оказывая механическое воздействие на ткани и органы могут вызывать повреждения и функциональные дефекты.

Определение понятия гиперчувствительность замедленного типа.

ГЗТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления. Повреждающий эффект ГЗТ полностью связан с особенностями антигеннго раздражения.

4. Аллергия и иммунитет.

Одним из обязательных условий аллергических реакций является повторный контакт антигена с сенсибилизированными к этому антигену структурам организма. Вместе с тем, именно повторный контакт также составляет и суть иммунитета (вторичный иммунный ответ). Очень четко это сформулировал А. А. Ярилин (1999): "Слово иммунитет, давшее название науке иммунология, означает не иммунные процессы, противостоящие инфекционным агентам, а состояние устойчивости к их действию, не допускающее развития инфекции". Именно в этом суть иммунологической памяти, формирующейся после первичного иммунного ответа и по существу представляющей собой высокую чувствительность (сенсибилизацию) и немедленную готовность к реакции на повторное внедрение этого конкретного антигена.

Существуют следующие варианты иммунного ответа:

1.Гуморальный иммунный ответ.

2.Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ).

3.Клеточный иммунный ответ.

4.Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Хотим подчеркнуть - именно четыре варианта ответов иммунной системы, зависящих от количества и качества антигенного раздражения, предназначенные для защиты от чужеродных антигенов и сохранения телесной свободы жизни. Гуморальный иммунитет - защита от бактериальных инфекций и чужеродных белков; ГНТ - вариант гуморального иммунитета при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза; клеточный иммунитет - защита от вирусных инфекций и чужеродных клеток; ГЗТ - вариант клеточного иммунного ответа при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления.

Защитная аллергическая реакция возникает тогда, когда иммунная система с первой попытки не в состоянии обезвредить патоген. Именно для таких случаев несрабатывания иммунитета и предназначена аллергия, которую еще можно назвать вторым эшелоном иммунной защиты, поскольку ее эффекторные механизмы реализуются только на повторный контакт с антигеном.

Таким образом, принципиальных различий между иммунитетом и аллергией нет. Понятие аллергия отражает исторический этап развития иммунологии; тот этап, когда имеющаяся сумма знаний не позволяла осмыслить это явление как один из типичных вариантов иммунного ответа, что и предопределило появление термина аллергия (другое действие). Вместе с тем, не следует отказываться от терминов аллергия, аллергены и сенсибилизация, как ориентирующих врача на те варианты иммунного ответа, которые значительно чаще, чем другие сопровождаются развитием патологических процессов - аллергических заболеваний.

Представляется целесообразным дать, как нам кажется, современную трактовку понятия аллергия.

Аллергия - это варианты иммунного ответа, в основе которых ГНТ или ГЗТ и которые в силу своих особенностей, при повторном контакте с

антигеном, значительно чаще по сравнению с другими сопровождаются структурными и функциональными повреждениями клеток, тканей, органов.

Вместе с тем, если под аллергией понимать патологическую ориентацию не только ГНТ и ГЗТ, но и клеточного и гуморального иммунных ответов, тогда классификация Gell и Coombs будет правомочна, однако такое трактование нам представляется нецелесообразным в силу следующих обстоятельств. Во-первых, в практической медицине достаточно четко сформировался круг нозологий, входящих в группу аллергических заболеваний и нет смысла эти традиции менять. Во-вторых, аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания также традиционно сложившийся круг нозологий, ориентирующий врача в совершенно определенной диагностической и лечебной тактике и нет смысла объединять их с аллергией. В-третьих, и это самое главное, анафилактический (ГНТ), цитотоксический, иммунокомплексный, клеточно-опосредованный (ГЗТ) и антирецепторный типы иммунного повреждения - это принципиально разные механизмы, каждый из которых требует своих диагностических, лечебных и профилактических подходов. Именно на этом пути видятся реальные возможности прогресса лечения заболеваний, связанных с этими механизмами.

Представляется целесообразным дать краткую характеристику вариантов иммунного ответа и основных этапов защиты от антигенной агрессии для более четкой ориентации в механизмах иммунного повреждения.

Эволюция создала совершенную и глубоко эшелонированную систему обороны для защиты собственного антигенного постоянства и обеспечения телесной свободы жизни.

Как правило, первый контакт с антигеном происходит на коже и слизистых. Состояние этих барьеров и особенности антигена определяют состоятельность или несостоятельность этой первой линии защиты и необходимость в реализации остальных этапов иммунного ответа. Это очень важный этап, предопределяющий правильную ориентацию иммунного ответа или возможность развития его повреждающих вариантов. По мнению И. С. Гущина (2000) "состояние гистогематических барьеров (а именно кожи и слизистых) является фактором, делающим ненужным или, напротив, вынуждающим отреагировать аллергическим ответом". Ранее уже упоминались особенности антигена, которые делают его аллергеном - малый размер молекулы и низкая доза. Такие характеристики антигена обусловливают возможность его беспрепятственного проникновения через слизистые и ориентацию дифференцировки Тх0 в Тх2 с доминированием секреции IgE.

Однако вернемся к первому этапу иммунной защиты - коже и слизистым и их лимфатической системе. В зависимости от особенностей антигена и состояния этого барьера возможны два варианта дальнейшего развития событий. Если антиген повреждает тканевые структуры - развивается типичная защитная воспалительная реакция; если повреждения не происходит - антиген проникает в ближайшие лимфатические структуры.

4.1. Иммунный ответ при воспалении.

Воспаление - это первая линия иммунной защиты и реализуется клетками и гуморальными факторами, для которых стимулом их функциональной активности является само повреждение. Однако не только повреждение инициирует воспаление. Нельзя исключить участие в этом процессе бактериальных липополисахаридов и пептидогликанов, которые несвойственны нормальным клеткам. Однако нам представляется, что наиболее универсальной мишенью для ориентации иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов на реализацию воспалительной реакции являются концевые сахара (манноза) мембранных гликопротеинов и гликолипидов, освобождающиеся в результате повреждения, трансформации, усиленной пролиферации или старения клетки. Это, так называемое "универсальное чужое" без дифференциации на индивидуальные антигены. Совершенно прав А. А. Ярилин (1999), который говорит, что "на уровне первой линии защиты понятие антиген не имеет смысла". Мы не будем останавливаться на деталях и этапах воспалительного процесса, которые достаточно хорошо описаны и всем известны. Выделим только главное, необходимое для понимания логики иммунитета и возможных механизмов его участия в повреждении.

Основными действующими лицами воспаления являются нейтрофилы, макрофаги/моноциты, NK-клетки, иногда эозинофилы, система комплемента, воспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, интерфероны), белки острой фазы, БАВ (кинины, гистамин, гепарин, простагландины, лейкотриены и др.). В своем взаимодействии они способствуют локализации и уничтожению патогена. Главный удар на себя в этом процессе берут нейтрофилы и макрофаги/моноци- ты. Нейтрофилы не только фагоцитируют, но и могут осуществлять внеклеточный цитолиз, а также секрецию цитокинов и других БАВ. Благодаря возможности развития внеклеточного цитолиза, длительно существующее воспаление может способствовать повреждению собственных тканей и приобретать все черты локального аутоиммунного процесса, особенно если для участия в ликвидации патогена привлекаются эозинофилы, известные своим приоритетом в реализации внеклеточного цитолиза.

Чрезвычайно важным является участие в воспалении макрофагов/моноцитов. Становится понятной столь значимая роль этих клеток в презентации антигена и запуске специфичного иммунного ответа. Первично контактируя с патогеном макрофаги/моноциты не только участвуют в его ликвидации, но и презентируя его антигены инициируют присоединение следующего более мощного этапа, включающего весь арсенал иммунной системы (клеточный, гуморальный иммунитет, ГНТ, ГЗТ) уже специфически ориентированный на данные антигены. Естественно, что это относится к тимусзависимым антигенам, однако в последнее время появились данные о существовании презентации и при тимуснезависимых антигенах. Специфический этап - это не только более мощный, но и более качественный этап защиты, поскольку специфическая ориентация практически исключает возможность повреждения нормальных структур организма, существующую при обычном воспалении. Специфический этап лимитирует возможности повреждения организма патогеном. Надо думать, что подключение специфического этапа снимает необходимость в воспалительной реакции, а время развертывания этого этапа определяет длительность существования клинической картины заболевания. Логическим завершением этого этапа является не только полноценная и качественная санация от патогена, но и создание иммунологической памяти, обеспечивающей оперативную защиту при повторном попадании антигена без какого-либо ущерба для организма.

Таким образом, длительное существование воспалительного процесса (хроническое воспаление) однозначно свидетельствует о несостоятельности специфического этапа иммунного ответа, связанного со структурными или функциональными дефектами в иммунной системе и всегда является риском развития иммунопатологии.

Приведенные данные позволяют более четко представить логику взаимосвязи неспецифического и специфического в обеспечении рационального и качественного иммунного ответа. Вместе с тем, нет единого мнения о центральной роли макрофагов/моноцитов, участвующих в воспалительной реакции, в инициации специфического этапа. А. А. Ярилин (1999) считает, что эти клетки не могут значимо участвовать в презентации антигена, поскольку они не мигрируют в лимфатические узлы и в активированном состоянии делят антиген на слишком мелкие фрагменты. Однако известный факт более качественного иммунитета после перенесенной болезни по сравнению с вакцинацией позволяет считать, что презентация антигена из очага воспаления обеспечивает лучший иммунный ответ по сравнению с другими источниками. По крайней мере, для кожи такие клетки известны - это клетки Лангерганса или белые эпидермиоциты, которые, захватывая в очаге поражения антиген, мигрируют в лимфоузлы по пути трансформируясь в дендритные клетки. Что касается слизистых - требуются дальнейшие исследования, однако не считаться со значимостью макрофагов/моно- цитов в этом процессе в настоящее время нельзя.

4.2. Иммунный ответ при отсутствии воспаления.

Отмеченные особенности антигена или нарушение барьерной роли кожи и слизистых способствуют транзиту патогена в лимфатические структуры, где и происходит встреча его с иммунокомпетентными клетками. Такой путь существенно более опасен и значимо усиливает риск формирования иммунопатологии. Это связано с рядом условий и обстоятельств. Разберем некоторые из них. Дело в том, что лимфатические структуры - это место где происходит формирование полноценных вариантов иммунного ответа. Если можно так выразится - это тот "интим" куда вход посторонних нежелателен. Контакт с посторонними (антигенами) осуществляется через презентацию, т.е. в виде удобном для работы. Контакт "дикого" антигена со всем репертуаром иммунокомпетентных клеток, находящихся в лимфатическом узле может вызвать нарушение привычной и наиболее рациональной логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток и стать риском формирования иммунопатологии, в том числе аллергии. С этих позиций понятно, почему низкая молекулярная масса антигена, способствующая его транзиту через слизистые в лимфатические структуры является одним из условий аллергенности этого антигена. Прямой контакт низких доз такого антигена с Т-клетками может вызвать формирование к нему иммунологической толерантности, поскольку хорошо известно, что для индукции толерантности Т-клеток требуется в 100-1000 раз меньшие дозы антигена, чем для зрелых Б-клеток (G.W. Siskind, 1988).

Особенно опасен прямой контакт с лимфатическими структурами патогенов, поскольку их повреждающий потенциал реализуется в месте формирования иммунного ответа и наряду с нарушением логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток, может ломать эту логику непосредственно повреждая их. Хорошо известна опасность для человека заболеваний, где присутствует подобный механизм (сифилис, туберкулез, бруцеллез, токсоплазмоз, лимфопролиферативные заболевания и др.). Вместе с тем, трудно представить себе свободные от контроля антигенпредставляющих (АПК) клеток участки кожи и слизистых, которые создавали бы возможность контакта антигена в необработанном виде с лимфатическими структурами. Скорее всего, это возможно при определенных условиях: 1) существенные дефекты или длительное раздражение кожи и слизистых; 2) особенности антигена, позволяющие ему "ускользнуть" от АПК клеток; 3) интенсивный или часто повторяющийся контакт антигена с АПК, исчерпывающий их антигенпредставляющие возможности; 4) функциональные или структурные дефекты АПК.

Завершая этот раздел можно сделать вывод о том, что наиболее опасным для организма в плане возможности развития иммунопатологии и аллергических заболеваний является непосредственный контакт антигена с иммунной системой, минуя защитную воспалительную реакцию. Вместе с тем и наиболее оптимальная двухэтапная реакция иммунной системы (воспаление - специфический иммунный ответ) также несет в себе возможность иммунного повреждения. Центральным звеном при этом, как нам кажется, являются количество и качество антиген представляющих клеток, осуществляющих запуск и ориентацию иммунного ответа, адекватного антигенному раздражению. Качество первич-

ного контакта определяет и качество иммунного ответа. Наиболее доступны для контроля из этой группы клеток являются моноциты. Думается, что изучение взаимосвязей иммуноглобулинов (в частности, IgE) и моноцитов может дать косвенную, но ценную информацию о качестве механизма представления антигенов и послужит дополнительным критерием диагностики и прогноза аллергических заболеваний (иммунопатологии), а также разработки на этой основе новых возможностей лечения аллергии.

4.3.Псевдоаллергия.

Последующее рассмотрение принципов клинической диагностики аллерги-

ческих заболеваний и вытекающей из нее патофизиологически обоснованной терапии невозможно без краткого упоминания о так называемой "псевдоаллергии". Появление данного термина связано с выделением А. Д. Адо в 1969 г. в дополнение к рассмотренным нами истинным аллергическим реакциям ложных аллергических реакций. По внешним проявлениям псевдоаллергические реакции напоминают истинные, но развитие клинической картины при них происходит без предшествующей сенсибилизации к патогенному фактору. Иными словами, в патогенезе ложной аллергии нет присутствия иммунологических механизмов, что и является важным отличием истинных аллергических реакций от ложных. То есть, в основе возникновения псевдоаллергического состояния лежит определяющая клинику неспецифическая либерация медиаторов из клеток-мишеней аллергии, индуцированная прямым контактом определенных веществ с клеточными мембранами (Л.В.Лусс, 1999). Однако в настоящее время наравне с указанным основным клеточным механизмом ложной аллергии рассматривается и ряд других.

В связи с этим можно выделить три группы механизмов развития псевдоаллергических реакций.

Первая группа механизмов собственно и связана с гиперпродукцией главного медиатора аллергии гистамина. Неспецифическая либерация гистамина из клеток-мишеней аллергии может осуществляться при разрушении клеток под действием рентгеновских лучей, инфекционных агентов, химических веществ (цитотоксическое освобождение) или через активацию рецепторного аппарата клетки (нецитотоксическое освобождение) "освободителями" медиатора к которым относятся ионы кальция, трипсин, нейропептиды, рентгеноконтрастные вещества и др.

Следует иметь в виду, что псевдоаллергическая симптоматика у человека развивается при условии нарастания в плазме крови концентрации свободного гистамина. При этом нормальное плазменное содержание гистамина чрезвычайно мало (1 наногр/мл).

Повышение уровня гистамина в крови может быть связано с патологией процесса его инактивации. Нарушение инактивации гистамина может иметь место при длительном употреблении некоторых богатых этим веществом продуктов, приеме ряда медикаментов, заболеваниях печени и кишечника, снижении активности гистаминазы.

Вторая группа механизмов псевдоаллергических реакций связана с активацией системы комплемента. Это может быть, например, при приобретенном дефиците некоторых ингибиторов данной системы. Характерный пример - появление "аллергической" симптоматики при стрессе.

И третья патогенетическая группа может иметь место в случаях расстройства метаболизма арахидоновой кислоты. Действие некоторых образующихся в этом

случае соединений может вызвать ряд эффектов, имеющих место в клинико-физиологическую стадию анафилактического шока.

ГЛАВА 2. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

1. Классификация.

В соответствии с определением понятия аллергия к группе аллергических заболеваний относятся такие заболевания, механизм повреждающего действия при которых связан с ГНТ, ГЗТ или их сочетаниями. Это несколько суживает привычный круг аллергических заболеваний, однако, с точки зрения патогенеза, такое ограничение оправданно, поскольку предусматривает совершенно конкретную лечебно-диагностическую и профилактическую тактику, связанную с доминированием конкретного механизма повреждения. Совершенно очевидно, что ГНТ, ГЗТ, цитотоксический, иммунокомплексный и антирецепторный механизмы повреждения предусматривают разные диагностические, лечебные и профилактические приоритеты.

В группу ГНТ (IgE-реагины) относятся следующие заболевания: атопическая бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая бронхиальная астма у детей, анафилактический шок, поллинозы, крапивница, отек Квинке, аллергические риниты и конъюнктивиты, значительная часть лекарственной и пищевой аллергии.

В группу ГЗТ (Тх1-реагины) относятся: аллергический контактный дерматит, инфекционно-аллергическая бронхиальная астма у взрослых, некоторые формы лекарственной и пищевой аллергии.

2. Общие принципы диагностики аллергических заболеваний.

2.1. Анамнез.

Аллергические заболевания относятся к числу полигенных заболеваний - в развитии их имеют значение и наследственные факторы, и факторы внешней среды. Очень четко это сформулировал И. И. Балаболкин (1998): "По соотношению роли средовых и наследственных факторов в патогенезе аллергические заболевания относят к группе болезней, этиологическим фактором, для которых является окружающая среда, но при этом на частоту возникновения и тяжесть их течения существенное влияние оказывает наследственное предрасположение".

В связи с этим при аллергических заболеваниях стандартная схема истории болезни дополняется разделом "Аллергологический анамнез", который условно можно разделить на две части: 1) генеалогический и семейный анамнез и 2) анамнез повышенной чувствительности к внешним воздействиям (аллергенный анамнез).

1) Генеалогический и семейный анамнез.

Здесь необходимо выяснить наличие аллергических заболеваний в родословной матери и отца, а также среди членов семьи больного. Для клиницистов существенны следующие ориентиры: наследственная отягощенность со стороны матери в 20-70% случаев (в зависимости от диагноза) сопровождается аллергическими заболеваниями; со стороны отца - значительно меньше, лишь в 12,5-44% (И. И. Балаболкин, 1998). В семьях, где оба родителя страдают аллергическими заболеваниями, показатели аллергической заболеваемости детей 40-80%; только один из родителей - 20-40%; если больны братья и сестры - 20-35% (Л. Йегер, 1990).

Иммуногенетические исследования подвели базу под наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям (атопию). Доказано существование генетической системы неспецифической регуляции уровня IgE, осуществляемой генами избыточного иммунного ответа Ih-генами (immune hyperresponse). Эти гены ассоциированы с антигенами главного комплекса гистосовместимости А1, А3, В7, В8, Dw2, Dw3 и высокий уровень IgE связан с гаплотипами А3, В7, Dw2 (Marsh D.C. et al., 1982).

Имеются данные о предрасположенности к конкретным аллергическим заболеваниям, причем эта предрасположенность курируется разными антигенами системы HLA в зависимости от национальной принадлежности. Так, например, высокая предрасположенность к поллинозам у европейцев связана с антигеном HLA-B12; у казахов - с HLA-DR7; у азербайджанцев - с HLA-B21 (И. И. Балаболкин, 1998).

Вместе с тем, иммуногенетические исследования при аллергических заболеваниях еще не могут быть конкретными ориентирами для клиницистов и требуют дальнейшего развития.

2) Аллергенный анамнез.

Это очень важный раздел диагностики, поскольку позволяет получить информацию о наиболее возможной причине развития аллергического заболевания у конкретного больного. Одновременно - это наиболее трудоемкая часть анамнеза, поскольку связана с большим количеством разнообразных факторов внешней среды, могущих выступать в качестве аллергенов. В связи с этим, представляется целесообразным привести определенный алгоритм опроса на основе классификации аллергенов.

Пищевые аллергены. Особенно тщательно зависимость от пищевых аллергенов следует выяснять при аллергических заболеваниях кожи и желудочно-кишечного тракта. Следует также помнить, что пищевая аллергия наиболее распространена у детей, особенно в возрасте до 2-х лет.

"Как и при других видах аллергии, при пищевой аллергии решающее значение имеет качество аллергена, однако у пищевых аллергенов нельзя недооценивать и их количество. Предпосылкой для развития реакции является превышение пороговой дозы аллергена, что случается при относительном избытке продукта по отношению к переваривающей способности желудочно-кишечного тракта" (Л. Йегер, 1990). Это важный тезис, поскольку позволяет выделить в группу риска лиц с различными нарушениями пищеварения и коррекцию нарушений пищеварения использовать в лечебных и профилактических программах при пищевой аллергии.

Практически любой пищевой продукт может быть аллергеном, однако, наиболее аллергенны коровье молоко, куриные яйца, морепродукты (треска, кальмары и др.), шоколад, орехи, овощи и фрукты (томаты, сельдерей, цитрусовые), приправы и пряности, дрожжи, мука.

В последнее время достаточно широкое распространение получили аллергены, связанные с добавками и консервантами, увеличивающими срок хранения пищевых продуктов зарубежного производства. Если эти добавки использовались в отечественных продуктах, они также вызывали аллергическую реакцию у чувствительных к ним лиц, и эти люди служили как бы индикаторами наличия зарубежных примесей в отечественной пище. Мы дали этому виду аллергии условное название "патриотическая аллергия".

По данным М. Я. Студеникина и И. И. Балаболкина (1998) возможна перекрестная аллергия в пределах одного ботанического семейства: цитрусовых (апельсины, лимоны, грейпфруты); тыквенных (дыни, огурцы, кабачки, тыквы); горчициевых (капуста, горчица, цветная капуста, брюссельская капуста); пасленовых (томаты, картофель); розовых (земляника, клубника, малина); сливовых (слива, персики, абрикосы, миндаль) и др. Следует также остановиться на мясных продуктах, особенно на мясе птицы. Хотя эти продукты и не обладают большой сенсибилизирующей активностью, однако, в рацион птиц перед забоем включаются антибиотики и именно они могут вызвать аллергические заболевания связанные уже не с пищевой, а с лекарственной аллергией. Что касается муки, то чаще мука становится аллергеном при вдыхании, а не при попадании через рот.

Важным в сборе этого анамнеза являются указания на термическую обработку, поскольку термическая обработка существенно снижает аллергенность пищевых продуктов.

Аллергены домашней пыли. Эти аллергены наиболее значимы для аллергических заболеваний органов дыхания, в частности, бронхиальной астмы. Основными аллергенами домашней пыли являются хитиновый покров и продукты жизнедеятельности домашних клещей Dermatophagoides pteronyssimus и Derm. Farinae. Эти клещи широко распространены в постелях, коврах, мягкой мебели, особенно в старых домах и старых постельных принадлежностях. Вторыми по значимости аллергенами домашней пыли являются аллергены плесневых грибов (чаще Aspergillus, Alternaria, Penicillium, Candida). Эти аллергены чаще всего связаны с сырыми непроветриваемыми помещениями и теплым временем года (апрель - ноябрь); они являются также составной частью аллергенов библиотечной пыли. Третьими по значимости в этой группе являются аллергены домашних животных, причем наибольшей сенсибилизирующей способностью обладают аллергены кошек (перхоть, шерсть, слюна). И, наконец, к домашней пыли относятся аллергены насекомых (хитиновый покров и экскременты тараканов); дафнии, используемые в виде сухого корма для рыб; перо птицы (подушки и перины, особенно с гусиными перьями; попугаи, канарейки и др.).

Растительные аллергены. Они, прежде всего, связаны с поллинозами, и основное место здесь принадлежит пыльце, причем, чаще всего этиологическим фактором поллинозов является пыльца амброзии, полыни, лебеды, конопли, тимофеевки, ржи, подорожника, березы, ольхи, тополя, орешника. По данным М. Я. Студеникина и И. И. Балаболкина (1998) общими антигенными свойствами (перекрестная аллергия) обладает пыльца злаковых, мальвовых, полыней, амброзии, подсолнечника; пыльца березы, ольхи, орешника, тополя, осины. Эти авторы отмечают также антигенное родство между пыльцой березы, злаковых и яблок.

Аллергены насекомых. Наиболее опасны яды насекомых (пчелы, осы, шершни, рыжие муравьи). Однако нередко аллергические заболевания связаны со слюной, экскрементами и секретами защитных желез кровососущих насекомых (комары, гнус, слепни, мухи). Чаще аллергические заболевания, связанные с этими аллергенами реализуются в виде кожных проявлений; однако (особенно яд пчел, ос, шершней, муравьев) могут вызывать тяжелые состояния (отек Квинке, тяжелый бронхоспазм и др.), вплоть до анафилактического шока и смертельного исхода.

Лекарственные аллергены. Очень тщательно должен быть собран анамнез в этом направлении, поскольку это не только диагноз аллергического заболевания, но, прежде всего - это профилактика возможного летального исхода в свя-

зи с неожиданным развитием анафилактического шока. Думаю, нет необходимости убеждать в том, что этот вид аллергологического анамнеза должен стать обязательным инструментом всех клиницистов, поскольку хорошо известны случаи анафилактического шока и летальных исходов при введении новокаина, рентгеноконтрастных веществ и др.

Поскольку лекарственные препараты, как правило, относительно простые химические соединения, они выступают в роли гаптенов, соединяясь с белками организма до полного антигена. В связи с этим, аллергенность лекарственных веществ зависит от ряда условий: 1) способность препарата или его метаболитов к конъюгации с белком, 2)образование прочной связи (конъюгата) с белком, следствием чего является образование полного антигена. Очень редко неизмененный препарат может образовывать прочную связь с белком, чаще это связано с метаболитами в результате биотрансформации лекарственного препарата. Именно это обстоятельство определяет довольно частую перекрестную сенсибилизацию лекарственных веществ. Л. В. Лусс (1999) приводит такие данные: пенициллин дает перекрестные реакции со всеми препаратами пенициллинового ряда, цефалоспоринами, сультамициллином, нуклеинатом натрия, ферментными препаратами, рядом пищевых продуктов (грибы, дрожжи и продукты на дрожжевой основе, кефир, квас, шампанское); сульфаниламиды перекрестно реагируют с новокаином, ультракаином, анестезином, антидиабетическими средствами (антидиаб, антибет, диабетон), триампуром, парааминобензойной кислотой; анальгин перекрестно реагирует с нестероидными противовоспалительными средствами, производными ацетилсалициловой кислоты и салицилатами, пищевыми продуктами содержащими тартразин и др. В этой связи важно и другое обстоятельство. Одновременное назначение двух и более лекарств может взаимовлиять на метаболизм каждого из них, нарушая его. Нарушение метаболизма препаратов, не обладающих сенсибилизирующими свойствами может вызвать аллергические реакции на них. Л. Йегер (1990) приводит такое наблюдение: применение антигистаминных препаратов у части больных вызывало аллергическую реакцию в виде агранулоцитоза. Тщательный анализ этих случаев позволил установить, что эти больные одновременно принимали медикаменты, нарушающие метаболизм антигистаминных препаратов. Таким образом, - это один из веских доводов против полипрагмазии и повод для выяснения в аллергологическом анамнезе взаимовлияния на метаболизм применяемых препаратов. Глубоко убежден, что в современных условиях для профилактики аллергических заболеваний врач должен знать не только названия препаратов, показания и противопоказания, но и знать фармакодинамику и их биотрансформацию.

Довольно часто с применением лекарственных средств связано развитие эффектов, которые А. Д. Адо выделил в отдельную группу, названную им псевдоаллергией или ложной аллергией. Как уже было показано, принципиальным отличием псевдоаллергии от аллергии является отсутствие предварительной сенсибилизации, связанной с антителами-реагинами (IgE). В основе клинических эффектов псевдоаллергии лежит взаимодействие химических веществ либо непосредственно с мембранами тучных клеток и базофилов, либо с рецепторами клеток к IgE, что, в конечном счете, приводит к дегрануляции и выбросу БАВ, прежде всего гистамина со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Представляется важным дать клинические ориентиры, позволяющие провести дифференциальную диагностику лекарственной аллергии и псевдоаллергии. Псевдоаллергия чаще возникает у женщин после 40 лет на фоне заболеваний нарушающих метаболизм гистамина или чувствительность рецепторов к БАВ (патология печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта,

нейроэндокринной системы). Фоном для развития псевдоаллергии являются

также полипрагмазия, пероральное применение лекарств при язвенном,

эрозивном, геморрагическом процессах в слизистой желудочно-кишечного

тракта; доза препарата не соответствующая возрасту или весу больного, неадек-

ватная терапия по поводу текущего заболевания, изменения рН среды и темпе-

ратуры растворов, вводимых парентерально, одновременное введение несовме-

стимых препаратов (Л.В. Лусс, 1999). Характерными клиническими признаками

псевдоаллергии являются: развитие эффекта после первичного введения

препарата, зависимость тяжести клинических проявлений от дозы и способа

введения, достаточно частое отсутствие клинических проявлений при повтор-

ном введении этого же препарата, отсутствие эозинофилии.

В заключение раздела лекарственных аллергенов приводим перечень лека-

рственных препаратов наиболее часто провоцирующих развитие аллергичес-

ких заболеваний. В данном перечне, который составлен на основании данных

приведенных в работах Л. В. Лусс (1999) и Т. И. Гришиной (1998), использован

принцип от большего к меньшему: анальгин, пенициллин, амидопирин, суль-

фаниламиды, ампициллин, напросен, бруфен, ампиокс, аминогликозиды, ново-

каин, ацетилсалициловая кислота, лидокаин, поливитамины, рентгеноконтраст-

ные препараты, тетрациклины.

Химические аллергены. Механизм сенсибилизации химическими аллергенами сходен с лекарственными. Наиболее часто аллергические заболевания вызываются следующими химическими соединениями: соли никеля, хрома, кобальта, марганца, бериллия; этилендиамин, продукты производства резины, химических волокон, фотореактивов, ядохимикатов; моющие средства, лаки, краски, косметические средства.

Бактериальные аллергены. Вопрос о бактериальных аллергенах возникает при так называемой инфекционно-аллергической патологии слизистых респираторного и желудочно-кишечного тракта и, прежде всего, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Традиционно бактериальные аллергены подразделяют на аллергены возбудителей инфекционных заболеваний и аллергены условно-патогенных бактерий. Вместе с тем, по мнению В. Н. Федосеевой (1999) "имеет место определенная условность в понятиях патогенный и непатогенный микроб. Понятие патогенность должно включать более широкий спектр свойств, в том числе и аллергенную активность штамма". Это очень принципиальная и правильная позиция, поскольку хорошо известны заболевания аллергический компонент при которых играет ведущую роль в патогенезе: туберкулез, бруцеллез, рожа и др. Такой подход позволяет наполнить конкретным смыслом понятие условно-патогенные микробы, которые являются обитателями слизистых (стрептококки, нейссерии, стафилококки, кишечная палочка и др.).

Эти микробы при наличии определенных условий (генетическая предрас-

положенность, иммунные, эндокринные, регуляторные, метаболические

нарушения; воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды и др.)

могут приобретать аллергенные свойства и стать причиной аллергических заболеваний. В связи с этим В. Н. Федосеева (1999) подчеркивает, что "бактериальная аллергия играет важнейшую роль в этиопатогенезе не только особо опасных инфекций, но, прежде всего при очаговых респираторных заболеваниях, патологиях желудочно-кишечного тракта, кожи".

Ранее бактериальную аллергию ассоциировали с гиперчувствительностью замедленного типа, поскольку была установлена высокая аллергическая активность нуклеопротеиновых фракций микробной клетки. Однако еще в 40-х годах Swineford O. и Holman J. J. (1949) показали, что полисахаридные фракции микробов могут вызывать типичные IgE-зависимые аллергические реакции.

Таким образом, для бактериальной аллергии характерно сочетание реакций замедленного и немедленного типов и это послужило основанием для включения в комплекс лечения аллергических заболеваний бактериальной природы специфической иммунотерапии (СИТ). В настоящее время выделяют "нейссериальную" бронхиальную астму, "стафилококковый" инфекционно-аллергический ринит и др. Практический врач должен знать, что недостаточно установить инфекционно-аллергическую природу заболевания (например, бронхиальной астмы), необходимо расшифровать также какой вид условно-патогенной флоры определяет аллергизацию. Лишь тогда, применяя в комплексе лечения СИТ данной аллерговакциной, можно получить хороший терапевтический эффект.

В настоящее время установлена существенная роль дисбактериоза в формировании иммунодефицитов и иммунной недостаточности. С нашей точки зрения, дисбиозы слизистых являются также одним из значимых факторов в этиопатогенезе аллергических заболеваний. В руках клиницистов должна быть не только методика оценки дисбактериоза кишечника, но и методы позволяющие оценить норму и дисбиоз других слизистых, в частности, респираторного тракта.

Наиболее часто этиопатогенетическими факторами заболеваний инфекционно-аллергической природы являются: гемолитический и зеленящий стрептококки, стафилококки, катаральные микрококки, кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, непатогенные нейссерии.

2.2. Жалобы.

В этом разделе мы сочли необходимым фиксировать внимание на наиболее типичных субъективных ощущениях, ориентирующих врача на возможность развития аллергических заболеваний и дающих начало диагностическому процессу в этом направлении.

Прежде всего, необходимо отметить, что эти субъективные ощущения появляются либо у совершенно здорового человека, либо, если у больного, то не могут быть объяснены особенностями имеющейся у него патологии.

Эти субъективные ощущения могут быть общего и местного характера.

Общие проявления: озноб, повышение температуры, возбуждение, слабость, головокружение, мигренеподобный синдром, бледность кожных покровов, понижение артериального давления, зуд, жжение, чихание, увеличение лимфоузлов.

Местные проявления. Чаще всего они проявляются жалобами со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта, слизистых носоглотки, бронхиального дерева, ротовой полости, суставов.

Кожные проявления: покраснение и сухость щек, зуд, жжение, фоточувствительность, чувствительность к холоду, кожные высыпания (эритема, папулы, волдыри, пятнисто-папулезные высыпания, макулопапулезные высыпания,

кореподобные, скарлатиноподобные и др.). Высыпания нередко сливаются в виде разнообразных гирлянд, резко отграниченных от нормальной кожи (исключая аллергический дерматит), отечные иногда буллезные. Аллергическая папула в отличие от инфекционной имеет слегка фиолетовый цианотичный оттенок. Зоны гиперемии возвышаются над поверхностью кожи, имеют овальную форму. Все кожные высыпания чаще всего сопровождаются зудом и жжением, однако, не обязательно. В типичном варианте это напоминает ожег крапивой.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, боли и жжение в животе, неустойчивый или частый жидкий стул, запоры, тошнота, рвота, желудочные или кишечные колики, реактивный панкреатит.

Глазная симптоматика: ощущение инородного тела в глазу, зуд, жжение, слезотечение, отечность век, дерматит век, блефарит, конъюнктивит, кератит, увеит, склерит и др.

Симптоматика со стороны слизистых носоглотки, бронхиального дерева и ротовой полости: першение в горле, зуд, жжение, чихание, подкашливание или сухой кашель, обильные водянистые нередко пенистые выделения из носа, отечность слизистой носа, носоглотки, носоглоточной железы; затруднения дыхания, бронхоспазм, географический язык (надежный признак аллергического заболевания).

Боли в суставах и мышцах достаточно тревожный симптом, поскольку свидетельствуют о системности аллергических заболеваний. Достаточно часто эти жалобы встречаются при лекарственной и пищевой аллергиях.

2.3. Клиническая картина.

Прежде всего, следует отметить, что в клинической картине гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) различают две фазы - раннюю и позднюю.

Ранняя фаза клинически проявляется через несколько минут (до 30 минут) после контакта с аллергеном и также быстро прекращается (не более часа). В основе этой фазы, описанные выше механизмы ГНТ связанные с выбросом БАВ и развитием патофизиологических расстройств (расширение сосудов, повышение их проницаемости, отек, гиперпродукция слизи, спазм гладкой мускулатуры), которые клинически проявляются эритемой, кишечными коликами, бронхоспазмом, отеками, волдырями, слизистым отделяемым, зудом, жжением и др.

Поздняя фаза начинается через 2-6 часов и длиться 1-2 суток. В основе этой фазы, так называемое, "аллергическое воспаление", где главными действующими лицами являются нейтрофилы и эозинофилы, инфильтрирующие очаг поражения, выделяющие протеолитические ферменты (внеклеточный цитолиз) под влиянием которых образуются кинины, активируется система комплемента с образованием анафилотоксинов, активируется свертывающая система крови, нарушается ее агрегатное состояние (микротромбы). Продукция активированными тучными клетками и лейкоцитами-мигрантами цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОальфа, хемокины, ГМ-КСФ) способствует инфильтрации лейкоцитами и поддержанию воспаления (А. А. Ярилин, 1999).

С точки зрения классических механизмов воспаления, если раннюю фазу аллергических реакций можно охарактеризовать как экссудативно-деструктив- ную, то позднюю фазу - как продуктивно-деструктивную.

С позиции клинических данных - аллергические заболевания в большей степени функциональные расстройства. Органические (структурные) изменения формируются только при длительном хроническом течении их с частыми рецидивами. Диагностика аллергических заболеваний преимущественно основывается на жалобах, анамнезе и параклинических исследованиях. Однако, как и при любой нозологии, объективные критерии диагностики имеют место и при аллергических заболеваниях.

Условно аллергические заболевания можно разделить на системные и локальные.

Основное место локализации тучных клеток - серозные оболочки, селезенка, эпителий и подслизистый слои желудочно-кишечного, дыхательного и урогенитального трактов; кожа, соединительная ткань капиллярных муфт. Если клиническая симптоматика при аллергическом заболевании происходит из нескольких мест локализации тучных клеток, то говорят о системном аллергическом заболевании. Клинически это проявляется симптоматикой в различном сочетании со стороны носоглотки, кожи, желудочно-кишечного тракта и др. При локальных аллергических заболеваниях клиническая симптоматика происходит только из отдельных локусов фиксации тучных клеток (ринит, конъюнктивит, крапивница, гастрит и др.).

Исключение составляет клиническая симптоматика, исходящая из места локализации тучных клеток в соединительной ткани капиллярных муфт. Это всегда системное аллергическое заболевание, поскольку в его основе васкулит, в максимальном выражении проявляющийся анафилактическим шоком.

Нет смысла кроме анафилактического шока относить те или иные аллергические заболевания к системным или локальным, поскольку это чисто условное деление, и каждый врач производит такую дифференциацию в каждом конкретном случае. Эта дифференциация необходима клиницисту для оценки распространенности и тяжести течения патологического процесса и правильности построения лечебной тактики на основании этой оценки.

В литературе имеются данные об излюбленной локализации тех или иных аллергенов. Так, например, пищевая аллергия - это желудочно-кишечный тракт и кожа; лекарственная аллергия - кожа и системные проявления; инсектная аллергия - чаще системные проявления (анафилактический шок).

Однако вернемся к объективным данным. Очень часто первыми признаками аллергического заболевания являются изменения на коже, основная часть которых уже описана в разделе "Жалобы". К этому следует добавить, что особенно тревожным при наличии клинических признаков аллергии является бледность кожных покровов, отражающая нарушение тканевой перфузии, лежащей в основе анафилактического шока.

Нередкими объективными признаками аллергических заболеваний являются гиперемия век и отек их кожи, отек и гиперемия конъюнктивы, глазных яблок.

Почти обязательными объективными признаками аллергических заболеваний являются отек и набухание слизистых; а также серозные или пенистые выделения (чаще из носа). Изменения слизистых при аллергических заболеваниях достаточно типичны: слизистые отечны, набухшие с мраморным оттенком, нередко цианотичны, отечность задних дужек, язычка, задней стенки глотки с множественными скоплениями лимфоидной ткани. Для слизистых нижних и средних носовых раковин характерно наличие белых пятен (пятна Воячека). Важно помнить, что на первом году жизни не может быть гипертрофии аденоидов - их увеличение в этот период является следствием отека сопровождающего аллергические заболевания. Еще раз следует фиксировать внимание на "географическом" языке - надежном признаке аллергических заболеваний.

Объективные признаки со стороны бронхо-легочной системы: чаще сухие иногда мелко- и среднепузырчатые хрипы, легкий коробочный оттенок перкуторного звука.

При пальпации брюшной полости чаще болезненность в верхней половине живота, спазмированная тощая кишка, поскольку гастроинтестинальные варианты аллергии чаще проявляются еюнитом, дуоденитом, гастритом, бульбитом, эзофагитом.

Снижение артериального давления, тахикардия, повышенная температура тела также частые объективные проявления аллергических заболеваний.

Следует еще раз подчеркнуть, что эти клинические признаки имеют значение в диагностике аллергических заболеваний лишь в случаях появления их у здоровых лиц или когда эти клинические признаки не могут быть объяснены имеющимся у больного заболеванием.

Следует помнить, что клиническая картина аллергических заболеваний очень многообразна и не исчерпывается приведенными клиническими данными, однако в основе всех клинических признаков лежит выброс БАВ, отек, усиленная секреция, спастическое сокращение полостных структур (кишечник, бронхи, сосуды, желчевыводящие и мочевыводящие пути). Сочетание этих патогенетических моментов и определяет особенности клинической картины аллергических заболеваний и многообразие их нозологических форм. В связи с этим, мы сочли возможным не приводить детальную характеристику нозологических форм, входящих в группу аллергических заболеваний, за исключением тех из них, которые можно расценить как неотложные состояния: анафилактический шок, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, астматический статус.

2.4. Анафилактический шок. Следует подчеркнуть неотложность диагностики и экстренность помощи при шоке. "По существу терминальный период любого тяжелого заболевания сопровождается локальными или распространенными нарушениями гемодинамики в системе микроциркуляции, поэтому возникла закономерная тенденция рассматривать шок как один из вариантов терминального состояния" (Н.К.Пермяков, 1979). Известный реаниматолог Г. А. Рябов (1979) считает, что "шок является синдромом характеризующимся критическим снижением кровотока в тканях".

В процессе умирания выделяют два этапа: 1) начальный обратимый период - преобладание компенсаторно-приспособительных изменений над патологическими; 2) необратимый период - преобладание патологических изменений. В основе компенсаторных реакций лежит попытка имеющимися средствами предотвратить необратимое повреждение центральной нервной системы (ЦНС). Для этого служит возникающая, прежде всего централизация кровообращения. Замыкание кровообращения в треугольнике сердце-легкие-мозг значительно повышает оксигенацию ЦНС. Именно этот механизм - вазоконстрикция периферии лежит также в основе шока. Длительная вазоконстрикция периферии приводит к переходу тканей вместо высокоэффективного окислительного фосфорилирования на менее эффективный, однако, временно компенсирующий энергетический дефицит анаэробный гликолиз, что, в конечном счете, заканчивается тяжелым метаболическим ацидозом, лежащим в основе следующего, необратимого периода умирания.

Таким образом, шок любой этиологии, а особенно анафилактический шок - это внезапный переход от жизни к начальному периоду умирания. Именно неотложность диагностики и экстренность помощи при шоке являются гарантом возврата к жизни, а при их отсутствии шок заканчивается обязательным переходом в необратимую стадию умирания.

Итак, шок - это неотложное состояние, в основе которого периферическая вазоконстрикция с последующей вазодилятацией, резкое уменьшение тканевого кровотока, метаболические расстройства. Однако причины этих нарушений могут быть разными (кровотечения, обезвоживание, токсины, травма, острая сердечная недостаточность, БАВ при аллергии и др.). В связи с этим, клиническая картина шока достаточно типична при разных видах шока, однако эффективность лечения (особенно на ранних стадиях) напрямую связана с установлением причины шока, поскольку нейтрализация причинного фактора может полностью блокировать развитие дальнейших стадий шока.

Со времен Н. И. Пирогова в клинической картине шока выделяют две фазы: эректильную и торпидную.

Эректильная фаза шока, которая длится 20-30 минут проявляется в виде двух синдромов - церебрального и кардио-васкулярного (А. Монов, 1982). Церебральный синдром проявляется в виде возбуждения, эйфории, повышения рефлексов, гиперчувствительностью, расширением зрачков. Больной в сознании, возбужден, беспокоен, реагирует на любые прикосновения. Кардиоваскулярный синдром характеризуется нормальным или повышенным А.Д., тахикардией или замедленным пульсом; бледностью, реже гиперемией кожных покровов, лица.

Торпидная фаза знаменует присоединение всех основных патогенетических механизмов шока (истинный шок), длится несколько часов и заканчивается летально при отсутствии помощи извне. В торпидной фазе выделяют три степени шока (В. И. Покровский, 1976; А. Монов, 1982).

Шок I степени, компенсированный, доминирует вазоконстрикция: тяжелое общее состояние, бледность, цианоз губ и ногтевых фаланг, дыхание поверхностное, признаки гипотермии. Симптоматика со стороны ЦНС: слабость, замедленная реакция, сужение зрачков. Кардиоваскулярные проявления: слегка понижено или нормальное А.Д., замедленный пульс.

Шок П степени, субкомпенсированный, доминирует вазодилятация: состояние очень тяжелое, нарастает цианоз (разлитой цианоз), дыхание частое поверхностное, гипотермия, сильная жажда, олигоанурия. Церебральный синдром: заторможенность, легкое помрачнение сознания, расширение зрачков с медленной их реакцией на свет. Кардиоваскулярный синдром: глухость сердечных тонов, гипотония (систолическое А.Д. 80-60 мм. рт. столба), тахикардия (свыше 100 ударов в мин.), экстрасистолия, пульс плохо пальпируется, спавшиеся периферические вены. В крови метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипоксия.

Шок Ш степени, декомпенсированный, доминирует вазоатония: состояние крайне тяжелое, тотальный цианоз, гипотермия, дыхание поверхностное, частое типа Чейна-Стокса, анурия. Церебральный синдром: сознание отсутствует, полная адинамия, зрачки широкие на свет не реагируют, потеря чувствительности. Кардиоваскулярный синдром: не определяющийся или нитевидный пульс, систолическое А.Д. ниже 50 мм. рт. столба, глухие сердечные тоны, аритмия. В крови выраженный метаболический ацидоз, тяжелая гипоксемия и, как следствие, их - вторичные необратимые изменения в тканях и органах.

Существенно помогает в дифференциации стадий шока критерий Аллговера - соотношение между частотой пульса и систолическим А.Д. В норме критерий Аллговера - 0,5; при шоке I степени - до 1,0; П степени - от 1,0 до 1,5;

Ш степени - выше 1,5.

Как видно из приведенной клинической картины, шок - это динамический процесс, который обязательно приводит к умиранию без эффективной помощи извне. Максимально эффективна эта помощь на ранних стадиях развития шока (эректильная фаза и первая степень торпидной фазы). В основе эффективной помощи при шоке, помимо воздействия на основные патогенетические звенья его, лежит установление и устранение причины шока. В связи с этим, представляется целесообразным дать характеристику основных отличий анафилактического шока от других видов шока.

Прежде всего, надо помнить, что анафилактический шок чаще развивается у практически здоровых лиц или в стадии ремиссии хронического заболевания. Остальные виды шоков чаще являются следствием обострения хронической или

остро возникшей патологии (кровотечение, обезвоживание, интоксикация, травма, острая сердечная недостаточность, инсульт, заболевания щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы и др.).

В принципе, любой аллерген с любыми путями проникновения может вызвать анафилактический шок, однако чаще - это укусы насекомых и парентеральное введение лекарственных препаратов. С учетом того положения, которое в настоящее время сложилось в нашем обществе, подразумевая под этим бесконтрольное и нередко необоснованное применение лекарственных препаратов и которое можно охарактеризовать термином "лекарственная интервенция",

подавляющее число случаев анафилактического шока связано с медикаментами.

В связи с этим, скрупулезно и тщательно собранный аллергологический анамнез у каждого больного, которому предполагается назначение лекарственных препаратов, особенно парентеральное введение их, является обязательным условием лечебного процесса и эффективным средством профилактики анафилактического шока. При этом надо учитывать, что сенсибилизация к лекарственным препаратам может быть связана не только с приемом их, но и с приемом этих лекарств матерью при кормлении ребенка грудью и с вдыханием аэрозолей лекарств (посещение медицинских учреждений, нахождение вблизи фармацевтических предприятий).

При парентеральном введении лекарств шок развивается сразу после инъекции или через несколько минут после нее. Может быть молниеносный вариант, заканчивающийся летально в течение первой минуты после инъекции.

При пероральном приеме лекарств или накожном применении шок развивается через несколько часов, иногда даже через сутки после применения.

Анафилактический шок, как правило, начинается с продромального периода, который при внимательности медперсонала может быть зафиксирован и быстро купирован. Это, прежде всего, озноб, онемение конечностей, отечность в месте введения препарата или на слизистых, появление высыпаний или гиперемии. Продромальный период может быть очень кратким (парентеральное введение) или продолжительным (пероральный прием иди накожное применение), но знать и искать его проявления надо всегда, поскольку это именно та стадия шока, которая быстро, эффективно и без последствий для больного купируется. Если продромальный период пропущен, дальнейшая клиническая картина анафилактического шока соответствует описанным выше фазам и стадиям.

Вместе с тем, эта классическая картина при анафилактическом шоке имеет характерную окраску, связанную с тем, что анафилактический шок - это аллергическое заболевание. Проявления аллергии при анафилактическом шоке следующие: зуд кожи (особенно ладоней), слизистых или конъюнктив; отек гортани, ангионевротический отек; проявления типа крапивницы или другие виды сыпи. Достаточно типичными являются эритемно-уртикарный комплекс,

представляющий собой покрасневший участок кожи с центрально расположенным пузырем или пузырьками и муко-эдематозный синдром, проявляющийся покраснением, повышенной секрецией, отечностью и зудом различных слизистых: конъюнктивы, полости рта, анального отверстия, половых органов, уретры и др. (А. Монов, 1982). Аллергические проявления позднего типа при анафилактическом шоке проявляются геморрагически-петехиальными или эритемно-инфильтративными изменениями кожи, увеличением лимфатических узлов, суставным синдромом (А. С. Сметнев, Л. И. Петрова, 1977; А. Монов, 1982).

2.5. Синдром Лайелла.

Это самый тяжелый вариант медикаментозного аллергического поражения кожи с развитием некролиза всех слоев эпидермиса и его отслоением. В основе заболевания ГЗТ, но нередко и ГНТ. Наиболее часто синдром Лайелла связан с приемом сульфаниламидов, тетрациклинов (вибрамицин, морфоциклин, рондомицин), левомицетина, производных пиразолона (бутадион, амидопирин, анальгин), барбитуратов, оксикама (пироксикам, ксефокам, хотемин). Особенно опасны сочетания антибиотиков и сульфаниламидов, а также длительное или частое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов.

Чаще клинические проявления развиваются через 10-14 дней после начала

приема медикаментов (ГЗТ), однако могут появиться и в течение первых

часов (ГНТ). Заболевание начинается остро с высокой температуры, резкой слабости, адинамии, нередко болей в горле. На этом фоне, в течение нескольких часов, на коже появляются большие резко болезненные эритематозные пятна, имеющие синюшный оттенок. В течение последующих нескольких часов или первых двух дней происходит трансформация эритематозных участков в пузыри с повреждением всех слоев эпидермиса. Эпидермис отслаивается и образуются обширные эрозивные поверхности из которых выделяется серозно-геморрагическая жидкость. Процесс быстро распространяется, и отслойка эпидермиса может произойти почти на всей поверхности кожи, кроме волосистой части головы. Аналогичные изменения появляются на слизистых рта, глотки, гортани, глаз, половых органов и нередко на всем протяжении слизистой желудочно-кишечного тракта с образованием эрозий и язв. Характерным для синдрома Лайелла является то, что поражение слизистых предшествует некрозу кожи. Клиническая картина очень похожа на ожог II-III степени. Столь обширное поражение кожи и слизистых определяет общее очень тяжелое состояние больного и напоминает древний вид казни, когда с живого человека сдирали кожу. Больной синдромом Лайелла практически лишен основных защитных барьеров - кожи и слизистых. Тяжесть общего состояния определяется следующими факторами: 1) выраженным болевым синдромом, 2) резкой интоксикацией, 3) значительными нарушениями водно-электролитного баланса и КОБ, 4) развитием тромбо-геморрагическолго синдрома, 5) нарушением гемодинамики и микроциркуляции, 6) резко выраженной гипопротеинемией, 7) частым присоединением сепсиса. В своей совокупности эти факторы достаточно быстро приводят к развитию поражения печени, почек, миокарда, ЦНС с последующим развитием острой почечной, печеночной недостаточности, коматозного состояния. Дополнительным фактором усугубляющим состояние больного является затруднение дыхания и нарушение питания в связи с поражением слизистых.

Существенным подспорьем дифференциальной диагностики синдрома Лайелла от других сходных по клинической картине заболеваний, помимо тяжести состояния, является симптом Никольского, который резко положителен при синдроме Лайелла: при оттягивании пинцетом стенки пузыря происходит отслоение эпидермиса за границами пузыря (I степень); если потереть кожу между двумя пузырями, появляется эрозия (II степень); если потереть кожу на месте, где нет высыпаний, появляется эрозия (III степень). Чаще всего синдром Лайелла приходится дифференцировать с синдромом Стивенса-Джонсона и "стафилококковым синдромом обожженной кожи". Характеристика синдрома

Стивенса-Джонсона далее будет приведена. Относительно "стафилококкового синдрома обожженной кожи" или поверхностного стафилококкового эпидермолиза, то для него характерно развитие некроза только поверхностного слоя эпидермиса, отрицательный симптом Никольского и гораздо меньшая тяжесть состояния больного.

2.6. Синдром Стивенса-Джонсона. Характеризуется как воспалительное лихорадочное заболевание с преимущественным поражением кожи и слизистых.

Большей частью это медикаментозная аллергия на прием сульфаниламидов, ан-

тибиотиков тетрациклинового ряда, левомицетина, нестероидных противовос-

палительных средств; однако, есть данные, что причиной синдрома Стивенса-

Джонсона может быть вирусная и микоплазменная инфекция. Поражение кожи,

в отличие от синдрома Лайелла, никогда не сопровождается поражением всех ее

слоев. Чаще образование пузырей связано с внутриэпидермальным нарушением

сцепления кератоцитов (интраэпидермальные пузыри) или нарушением сцепления между эпидермисом и дермой в связи с поражением дермы (подэпидермальные пузыри).

Синдром Стивенса-Джонсона начинается как острое инфекционное заболе-

вание: слабость, отсутствие аппетита, головные боли, высокая (40-41оС) температура постоянного типа. Начиная с 4-5-го дня болезни появляются изменения

на слизистых, затем с небольшим перерывом или одновременно изменения кожи. Изменения слизистых начинаются с ротовой полости (афтозный стоматит),

затем глаз, полости носа, уретры, желудочно-кишечного тракта. На слизистых

появляются пузыри, которые быстро вскрываются с образованием обширных

резко болезненных эрозий и язв. Поражение слизистой глаза может привести к

прободению роговицы и слепоте. Вслед за поражением слизистых или одновременно с ним возникают изменения на коже: на лице, затылке, предплечьях, голенях, туловище, лобке, наружных половых органах появляются обширные болезненные эритематозные участки, на месте которых через несколько часов образуются пузырьки и крупные пузыри, быстро вскрывающиеся с образованием

эрозий и язв. Характерно поражение ладоней и подошв - эритема с геморрагическим компонентом. Из осложнений чаще всего бронхит и развитие аспирационной пневмонии. СОЭ при этом нередко нормальная, однако, характерен сдвиг

лейкоцитарной формулы влево.

Клиническая картина очень напоминает синдром Лайелла, однако, заболевание протекает легче, без участия паренхиматозных органов и нередко разрешается самостоятельно через 10-14 дней. Главным отличительным признаком от

синдрома Лайелла является отрицательный симптом Никольского.

2.7. Отек Квинке (ангионевротический отек). Существует несколько вариантов ангионевротического отека: аллергический - в основе которого ГНТ; псевдоаллергический - в связи с применением высвобождающих гистамин лекарственных веществ и наследственный ангионевротический отек, связанный с недостаточностью C1q ингибитора, которая приводит к активации С4 и С2 компонентов комплемента, образованию кининоподобного фактора, повышению сосудистой проницаемости и развитию ангионевротического отека. При всех трех вариантах ангионевротического отека патогенез сходен и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов глубоких слоев дермы и подслизистого слоя.

Клиническая картина достаточно типична и проявляется внезапным развитием выраженных локальных отеков на любом участке тела. Чаще отек развивается на лице, конечностях, наружных половых органах. Характерно острое тестообразное припухание, чувство онемения, нередко умеренный зуд. Кожа на месте отека плотно-эластичная на ощупь, белого, иногда розоватого цвета. Часто наблюдается тошнота, рвота, понос, головная боль. После исчезновения острых явлений - полиурия.

Особенно опасен отек гортани, который может привести к асфиксии и необходимости интубации или трахеотомии. Фактором риска развития отека гортани является отек Квинке губ, поскольку при такой локализации отек быстро охватывает язык, слизистую щек, надгортанник, гортань, голосовые связки и подсвязочное пространство. Клиническая картина отека гортани: внезапное появление болезненных спазмов в горле, боли при глотании, ощущение затруднения при вдохе, грубый кашель нередко непрекращающийся с кровохарканьем, сиплый голос, лицо синюшное, набухание шейных вен. Особенно опасен диффузный отек гортани или локальный отек голосовых связок и подсвязочного пространства. При ларингоскопии - диффузная гиперемия и отек слизистой всей гортани (диффузная форма), либо отечные волдыри желто-серого цвета (локальная форма). Голосовые связки напоминают толстые полупрозрачные желтоватые валики (А. С. Сметнев, Л. И. Петрова, 1977). При тяжелом течении отек быстро нарастает, затруднен не только вдох, но и выдох; напоминающее звук пилы стридорозное дыхание, проводящееся в легкие и выслушиваемое при аускультации; диффузный цианоз, в дыхании участвуют вспомогательные мышцы, тахикардия, снижение артериального давления, больной мечется в постели, возможны судороги, нарушения сознания и кома. При легком течении - быстрое обратное развитие, оставляющее на недолгое время ощущение неловкости при дыхании и осиплость голоса. Основным отличительным признаком отека Квинке гортани от других подобных состояний (дифтерия, инородное тело, опухоль гортани и др.) являются наличие аллергологического анамнеза, внезапное начало чаще на фоне других клинических проявлений аллергии (крапивница), большая динамичность, склонность к рецидивам, возникновение подобных приступов или других аллергических реакций в прошлом у больного или членов его семьи.

2.8. Астматический статус (АС) - состояний тяжелой асфиксии вследствие затянувшегося приступа бронхиальной астмы (БА), не купируемого обычными для данного больного бронходилататорами в течение суток.

Пусковым механизмом АС является блокада бета-адренергических рецепторов, обусловленная частыми обострениями БА вследствие массивных воздействий аллергенов, воспалительными процессами бронхо-легочной системы, психоэмоциональными нагрузками, неоправданной или быстрой отменой глюкокортикостероидов, частым и бесконтрольным применением симпатомиметиков (адреномиметиков). Важно помнить, что симатомиметики в процессе своей деградации могут накапливаться в виде промежуточных продуктов, которые не стимулируют, а блокируют бета-адренорецепторы и приводят в последующем к их бронхоспастическому, а не бронходилатирующему эффекту. Частое применение производных пуринов - метилксантанов (эуфиллин, теофиллин и др.) также может привести к развитию резистентности к ним и АС, однако здесь нет блокады бета-адренергических рецепторов, поскольку механизм действия их связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплению в тканях цАМФ. Накопление цАМФ тормозит способность миозина соединяться с актином, следствием чего является уменьшение сократительной активности гладкой мускулатуры и расслабление бронхов.

Длительно не купируемый бронхоспазм приводит к резкому нарушению дренажной функции бронхов и обструкции вследствие отека, воспаления, дискинезии мелких дыхательных путей и закупорке их вязкой мокротой.

Таким образом, главным отличием приступа БА от АС является то, что при

АС основой его является не бронхоспазм, а отек слизистой бронхиол и механи-

ческое закрытие их вязким секретом. Дополнительным компонентом бронхооб-

струкции является экспираторное закрытие дыхательных путей: при вдохе

бронхи несколько расширяются, пропуская в легкие больше воздуха, чем боль-

ной может выдохнуть через забитые вязкой мокротой дыхательные пути; боль-

ной пытается сделать активный выдох, напрягая мышцы выдоха, повышается

внутригрудное давление, и бронхи еще больше сдавливаются (А. П. Зильбер,

1984). Надо также учитывать, что чем более затруднен выдох вследствие высо-

кого внутригрудного давления и чем активнее попытки больного этот выдох со-

вершить, тем большая вероятность отслоения слизистой трахеи и крупных

бронхов от хрящевого каркаса, выпячивания ее в просвет дыхательных путей и

развития экспираторного стеноза, резко усиливающего дыхательную недоста-

точность (А. П. Зильбер, 1984). На этом фоне обязательно присоединяется пра-

вожелудочковая недостаточность, поскольку правому желудочку приходится

преодолевать высокое внутригрудное давление.

Основные патогенетические компоненты АС следующие: блокада бетаадре-

норецептров или резистентность к производным пурина, обструкция дыха-

тельных путей, правожелудочковая недостаточность, комбинированная гипок-

сия, метаболические расстройства.

В зависимости от присоединения или степени выраженности этих патогене-

тических компонентов в клинической картине АС выделяют три стадии (А. С.

Сметнев, Л. И. Петрова, 1977; А. А. Бунатян, Г. А. Рябов, А. З. Маневич, 1977;

А. Г. Чучалин, А. В. Третьяков, 1997 и др.):

Первая стадия (относительная компенсация). В ее основе бронхоконстрикция

связанная с блокадой бета-адренорецепторов или с резистентностью к производным пуринов и начало формирования обструкции дыхательных путей. Главным в клинической картине является: резкая дыхательная недостаточность, не купируемая привычными для больного бронходилататорами; несоответствие между малым количеством и звучностью хрипов выслушиваемых при аускультации и большим количеством выраженных и звучных хрипов слышных на расстоянии; отсутствие мокроты; затруднение вдоха и, главное, выдоха. Для клинической картины первой стадии АС характерно: беспокойство, страх, одышка (свыше 60 в минуту), бледный цианоз, эмфизема легких, относительная сердечная тупость не определяется, сердечные тоны глухие, акцент и расщепление второго тона над легочной артерией, тахикардия (свыше 100 ударов в минуту), умеренное повышение АД, сокращение мышц брюшного пресса и набухание шейных вен при выдохе; втягивание межреберных промежутков, яремной вырезки, напряжение грудинно-ключично-сосцевидных мышц, движение рта хватающее воздух при вдохе; время форсированного выдоха более 10 секунд. В крови гипоксемия, гипокапния, респираторный алкалоз, полицитемия.

Вторая стадия (декомпенсация). В ее основе обструкция дыхательных путей, острая правожелудочковая сердечная недостаточность, комбинированная гипоксия, метаболические расстройства. Главным в клинической картине является: "немое легкое" (хрипы не выслушиваются, резко ослаблены дыхательные шумы), практическое отсутствие дыхательной экскурсии грудной клетки, отсутствие мокроты. Для клинической картины второй стадии АС характерно: больной не может сказать несколько слов подряд не переводя дыхание, дыхание поверхностное, очень частое, грудная клетка находится в состоянии максимально глубокого вдоха с едва заметным впадением межреберных пространств и отсутствием видимых дыхательных экскурсий, разлитой бледный цианоз, тахикардия, слабого наполнения или нитевидный пульс, низкое АД, глухие сердечные тоны, экстрасистолия. На электрокардиограмме признаки перегрузки правого предсердия и правого желудочка, диффузные изменения в миокарде. В крови полицитемия, выраженная гипоксемия, смешанный (респираторный и метаболический) ацидоз.

Третья стадия (гипоксическая кома). В ее основе комбинированная гипоксия, метаболические расстройства (респираторный и метаболический ацидоз, гипогидратация, надпочечниковая недостаточность). Главным в клинической картине является нарушение сознания. Для клинической картины третьей стадии АС характерно: двигательное беспокойство, нередко судороги и затем потеря сознания, исчезновение рефлексов, диффузный цианоз, тахипноэ сменяется брадипноэ, "немое легкое", пульс не прощупывается, АД не определяется.

3.Диагностика аллергических заболеваний.

Можно выделить три направления в диагностике аллергических заболеваний

- нозологическая диагностика, или клиническая идентификация аллергического заболевания;

- патогенетическая диагностика, или определение характерных особенностей ГНТ или ГЗТ;

- этиологическая диагностика, или определение причинного фактора ГНТ или ГЗТ

3.1.Нозологическая диагностика.

Что касается нозологической диагностики, то этот вопрос уже был обсуж-

ден в предыдущих разделах. Следует лишь подчеркнуть, что в подавляющем

большинстве случаев это чисто клиническая диагностика, однако, клинических

данных, как правило, недостаточно для правильной и эффективной терапии и,

особенно, для профилактики рецидивов заболевания, поскольку даже остро

возникшие аллергические заболевания - это хронический процесс, который может повториться через годы, и поэтому диагностика патогенетических особенностей данного конкретного заболевания у конкретного больного и выяснение причинных факторов лишь в своей совокупности могут дать базу для эффективного лечения.

Особое значение в клинической практике при любых нозологических формах имеет выделение групп риска развития этих заболеваний. Это значимо, прежде всего, для аллергических заболеваний, поскольку именно в группе риска очень осторожно должен решаться вопрос о медикаментозной терапии, особенно связанной с парентеральными манипуляциями в связи с возможностью развития описанных неотложных состояний (анафилактический шок, отек Квинке и др.). В настоящее время проблема выделения групп риска аллергических заболеваний не получила достойного ее развития и клинические ориентиры выделения групп риска довольно скудные:

- генеалогический анамнез;

- семейный анамнез;

- неонатальная патология.

Что касается генеалогического и семейного анамнеза - они описаны в раз-

деле аллергологического анамнеза. Относительно неонатальной патологии, то в принципе всех этих детей можно отнести в группу риска развития аллергических заболеваний, однако наиболее часто аллергические заболевания развиваются у детей, перенесших родовую травму (48%) и асфиксию (45%).

3.2.Патогенетическая диагностика.

Прежде всего, следует отметить, что все тесты, используемые в патоге-

нетической диагностике ГНТ или ГЗТ не имеют самостоятельного диагностического значения, поскольку диагностика аллергических заболеваний - это чисто клиническая диагностика, но являются существенным подспорьем в дифференциальной диагностике их с другими клинически сходными патологиями, а также могут служить критериями выделения групп риска у здоровых лиц. Однако наибольшее значение тесты патогенетической диагностики имеют для составления программы эффективной терапии, поскольку ориентируют врача в тех доминирующих нарушениях, которые актуальны для данного больного в данный момент. Особенно значима патогенетическая диагностика в межрецидивный период, поскольку позволяет сформировать обоснованную программу профилактики обострения.

В патогенетической диагностика можно выделить два направления: 1) иммунологическое и 2) биохимическое или патохимическое. Эти направления диагностики отражают этапы патогенеза аллергических заболеваний, которые сформулировал в свое время А. Д. Адо.

3.2.1.Иммунологическая патогенетическая диагностика.

На сегодняшний день для диагностики и дифференциальной диагностики ГНТ и ГЗТ можно предложить определение следующих показателей: эозинофилы, моноциты, базофилы, CD4, CD8, CD20, CD23, IgA, IgE, IgG, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, интерферон-гамма (ИФгамма), фактор некроза опухолей альфа (ФНОальфа), ФНОбета или лимфотоксин.

Не вдаваясь в методические детали определения этих показателей, которые хорошо известны лабораторным иммунологам, считаем целесообразным дать краткую клиническую характеристику каждого из перечисленных показателей в диагностике ГНТ и ГЗТ, варианты комплексной оценки в диагностике аллергических заболеваний и возможность дифференциальной диагностики ГНТ и ГЗТ.

Эозинофилы. Эозинофилия является надежным индикатором ГНТ. Различают эозинофилию небольшую (до 10%), умеренную (до 20%) и выраженную (более 20%). Небольшая и умеренная эозинофилия, как правило, сопровождает повреждающую ориентацию ГНТ; выраженная - защитную (паразитарная инвазия).

Базофилы. Этим клеткам незаслуженно мало уделяется внимания по сравнению с их тканевыми аналогами тучными клетками. Однако наличие на их поверхности высокоафинных и низкоафинных рецепторов для IgE и внутри их базофильных гранул, содержащих большое количество БАВ, в том числе гистамина, позволяют отнести их к основным клеткам - участникам ГНТ. Наличие базофилии, особенно в сочетании с эозинофилией однозначно свидетельствует в пользу ГНТ.

Моноциты. Мононуклеарные фагоциты (макрофаги) в процессе развития проходят три стадии: костномозговую (монобласт, промоноцит); циркулирующую (моноцит) и тканевую (макрофаг, многоядерная гигантская клетка). Циркулирующие моноциты обладают практически всеми свойствами присущими макрофагам и являются главными действующими лицами в реализации иммунного воспаления, составляющего основу ГЗТ. Таким образом, моноцитоз при наличии клинических признаков аллергического заболевания свидетельствует в пользу ГЗТ.

CD4. Это преимущественно хелперная субпопуляция лимфоцитов. Увеличение этой фракции наблюдается как при ГНТ, так и при ГЗТ. В свете представлен-

ных данных о роли Тх2 и Тх1 в ГНТ и ГЗТ, наибольшую диагностическую ценность представляет определение доминирования Тх2 или Тх1 в суммарной субпопуляции CD4 клеток. Существенную помощь в этом может оказать определение секреторных маркеров Тх1 (ИЛ-2, ИФгамма) и Тх2 (ИЛ-4, ИЛ-5). Таким образом, повышение уровня ИЛ-2 и ИФгамма в сочетании с определением CD4 будет свидетельствовать в пользу ГЗТ; повышение уровня ИЛ-4 и ИЛ-5 в сочетании с CD4 будет свидетельствовать в пользу ГНТ. Дополнительную информацию может дать определение ИЛ-12, ФНОальфа и ФНОбета, повышенное содержание которых индуцирует дифференцировку CD4 в сторону Тх1 (ГЗТ).

CD8. Вначале клетки с этими рецепторами относили к супрессорам. В настоящее время установлен их преимущественно цитотоксический эффект (Т-киллеры), однако им присущ и супрессорный эффект. В частности, эти клетки вырабатывают фактор с молекулярной массой 30000, который подавляет выработку IgE. Таким образом, уменьшение количества CD8 клеток является фактором риска аллергических заболеваний, связанных с ГНТ, а при наличии

клинических признаков, свидетельствуют в пользу ГНТ.

CD20. Клетки, идентифицируемые этим маркером относятся к Б-лимфоцитам. При наличии клинических признаков аллергии увеличение CD20 свидетельствует больше в пользу ГНТ. Однако наибольшую ценность имеет совместное определение CD20 и CD23 клеток, поскольку CD23-клетки продуцируют факторы молекулярной массой 60000 и 15000 усиливающие выработку IgE. Вместе с тем, не фиксированный на поверхности клеток рецептор CD23 (растворимая форма) взаимодействуя с рецепторным комплексом Б-клеток, в частности с CD19, запускает сигнал к усилению пролиферации IgE+-Б-клеток и секреции ими IgE. Таким образом, определение CD23-клеток и, особенно, растворимой формы CD23 рецептора могут играть существенную роль в диагностике ГНТ, однако в настоящее время эти показатели не могут быть использованы в широкой клинической практике, поскольку в таком аспекте они еще не прошли клиническую апробацию.

IgE. Известно, что этот иммуноглобулин является главным действующим лицом в ГНТ. При определении IgE различают общее его содержание и специфический IgE (к конкретному антигену). В данном разделе речь пойдет об общем IgE. Повышение уровня IgE свидетельство наличия ГНТ, однако не всегда указывает на наличие аллергического заболевания, поскольку ГНТ, как уже говорилось, является защитной реакцией. В своем руководстве для практических врачей

Л. Йегер (1990) приводит диагностические ориентиры вероятности развития аллергических заболеваний в зависимости от уровня IgE. В таблице 1 представлены эти данные.

Существенную помощь может оказать также определение IgE в секретах.

IgA. Этот иммуноглобулин также как и IgE секретируется преимущественно в слизистых. Отмечены антагонистические взаимоотношения IgA и IgE. Снижение уровня IgA сопровождается компенсаторным увеличением уровня IgE.

Возможен еще один механизм этого антагонизма - дефицит IgA служит

причиной усиления проницаемость слизистой способствующей проникнове-

нию аллергена. Таким образом, снижение уровня IgA служит косвенным признаком увеличения IgE и доминированием ГНТ при наличии клинических признаков аллергического заболевания. Снижение уровня IgA у здоровых лиц может служить критерием отнесения в группу риска развития аллергических заболеваний. Желательно одновременное определение величин IgA и IgE, поскольку сочетание повышенного уровня IgE со сниженным уровнем IgA гораздо более надежно, чем каждый из этих тестов в раздельности свидетельствует в пользу ГНТ.

Таблица 1.

Прогностическая роль определения уровня IgE у детей и взрослых

(по Humburger).

Возраст

Уровень IgE в МЕ/л

Вероятность развития аллергических заболеваний в %.

До 2-х недель

< 0,5

12

> 0,5

45

До 3-х лет

6

5

6 - 15

20

16 - 60

35

> 60

~100

Дети и взрослые

60

8

61- 210

22

211- 450

39

> 450

~100

IgG. Уже упоминалось о том, что уровень IgG, особенно IgG4 конкурирует с IgE по отношению к аллергену (блокирующие антитела) на чем, собственно, и основана специфическая иммунотерапия (СИТ). С одной стороны, этот факт позволяет использовать снижение IgG для определения роли ГНТ при наличии клинических признаков аллергических заболеваний и при сочетанном снижении IgA и IgG отнести здоровых лиц с подобными изменениями в группу риска развития аллергических заболеваний; с другой стороны - повышение уровня IgG в процессе СИТ позволяет прогнозировать ее эффективность.

Мы представили клиническую характеристику иммунологических тестов, наиболее приемлемых с нашей точки зрения для патогенетической диагностики аллергических заболеваний, однако следует подчеркнуть, что каждый из них имеет ограниченное диагностическое значение и поэтому их надо использовать в комплексе. В таблице 2 представлен вариант комплексной оценки с точки

зрения дифференциальной диагностики ГНТ и ГЗТ.

Одновременное изучение этих параметров и выявление указанных в таблице сдвигов позволяет достаточно надежно установить приоритет ГНТ или ГЗТ в патогенезе аллергического заболевания и назначить корректную терапию.

С точки зрения выделения групп риска аллергических заболеваний и с

учетом трудоемкости и доступности лабораторных тестов мы предлагаем опре-

деление количества эозинофилов, базофилов, моноцитов, IgA, IgG, IgE.

3.2.2.Биохимическая патогенетическая диагностика.

Она, прежде всего, связана с определением уровня БАВ и имеет значение преимущественно для диагностики ГНТ. В идеале желательно определение основных БАВ, участвующих в реализации ГНТ (гистамин, серотонин, брадикинин, медленно реагирующая субстанция и др.), однако в реальной жизни это достаточно трудоемкие и дорогие исследования, используемые в настоящее время преимущественно для исследовательских целей. Поэтому, как и раньше, основное место в патохимической патогенетической диагностике принадлежит гистамину. Ориентиром в диагностике может быть повышенное содержание гистамина в крови. Однако наиболее оправданным как с диагностических, так и с экономических точек зрения является определение ряда феноменов связанных с гистамином.

Таблица 2.

Дифференциальная диагностика ГНТ и ГЗТ на основании комплексной оценки иммунологических тестов.

Иммунологические тесты

ГНТ

ГЗТ

Количество эозинофилов

?

Количество базофилов

??????

Количество моноцитов

?

CD4

??

?

CD8

?

CD20

?

??

CD23

?

IgA

?

IgE

?

IgG

?

IgG4

?

ИЛ-2

?

ИЛ-4

?

ИЛ-5

?

ИЛ-12

?

ИФ-гамма

?

ФНО-альфа

?

ФНО-бета

?

? - повышение показателя

??- снижение показателя

В 1952 г. Parrot и Urquia выявили способность сыворотки крови здоровых людей связывать свободный гистамин и назвали это свойство гистаминопексией. Ими был предложен способ количественного учета этого явления, названный ими гистаминопексическим индексом (ГПИ) и установлено, что снижение ГПИ ниже 30% свидетельствует о наличии аллергического состояния. В дальнейшем их данные были подтверждены многочисленными исследователями и ГПИ стал широко использоваться в диагностике аллергических заболеваний.

В 1961 г. Mikol, Renoux, Merklen открыли антигистаминовый фактор (АГФ), который отражал еще одну сторону связывания сывороткой крови гистамина, поскольку гистаминопексическая способность сыворотки терялась при нагревании в течении двух часов при температуре 56оС; в то время как способность сыворотки крови агглютинировать нагруженные гистамином частички латекса, лежащая в основе определения АГФ, полностью сохранялась. Титр АГФ ниже 1/160 был характерен для аллергических заболеваний.

В настоящее время эти два параметра патохимической патогенетической диагностики ГПИ и АГФ незаслуженно забыты, и мы сочли необходимым привести детальное описание методики их определения.

Гистаминопексический индекс (ГПИ).

Принцип метода: к диализированной (для удаления свободного гистамина) сыворотке крови добавляют известную концентрацию гистамина. В опытную пробирку гистамин добавляют до осаждения белков трихлоруксусной кислотой (ТХУК); в контрольную - после осаждения. Сравнивают экстинкцию опыта и контроля на спектрофотометре. Разность между экстинкциями, выраженная в процентах позволяет учесть процент связывания гистамина сывороткой крови.

Реактивы: физиологический раствор, 5% ТХУК, эфир, 0,01% раствор гистамина, 5Н серная кислота, 4% раствор азотнокислого натрия, 25% раствор Na2CO3, 0,5Н раствор едкого натра, 10% раствор азотнокислого натрия, раствор сульфаниловой кислоты (0,9 г. сульфаниловой кислоты растворяют в смеси 9,0 концентрированной соляной кислоты и 100,0 бидистиллированной воды).

Диализ: 0,5 мл. сыворотки крови помещают в целлофановый мешочек, который погружают в 0,5 литровую колбу с физиологическим раствором. Диализ длится 24 часа с трехкратной сменой физиологического раствора.

Ход реакции: диализированную и разведенную в 20 раз сыворотку разливают по 2,0 мл в 2 пробирки (контроль и опыт). В первую пробирку добавляют 0,25 мл 0,01% раствора гистамина, выдерживают при комнатной температуре 3 минуты, затем в обе пробирки прибавляют 2,25 мл 5% ТХУК. После 30 минут стояния обе пробирки центрифугируют 20 минут при 3000 об/мин. После центрифугирования надосадочную жидкость осторожно переливают в чистые сухие пробирки, в контрольную пробирку добавляют 0,25 мл 0,01% раствора гистамина и обе пробы подкисляют 0,15 мл 5Н серной кислоты, затем экстрагируют эфиром (3 раза по 3,0 мл) в делительной воронке. По 2,0 мл водной фракции переносят в чистые сухие пробирки (сохраняя нумерацию пробы и контроля), добавляют по 1,0 мл 4% раствора азотнокислого натрия и помещают в кипящую водяную баню на 3 минуты, затем охлаждают 5 минут на льду. К этому времени нужно приготовить диазореактив: к 1,25 мл охлажденного на льду 10% раствора азотнокислого натрия прибавляют 0,5 мл сульфаниловой кислоты и доводят до 10,0 мл бидистиллированной водой. После охлаждения в обе пробы добавляют 1,0 мл диазореактива и 1,75 мл 25% раствора углекислого натрия; через 1 минуту добавляют 0,3 мл 0,5Н раствора едкого натра. Экстинкцию полученного раствора розового цвета тотчас же измеряют спектрофотометрически при длине волны 484 миллимикрон. Сравнивают экстинкции опыта и контроля. Экстинкция контроля должна быть выше опыта. Одинаковые величины наблюдаются при нулевой гистаминопексии. Расчитывают по формуле: ГПИ= (К - О): К*100, где К - экстинкция контроля; О - экстинкция опыта.

Антигистаминовый фактор (АГФ).

Принцип реакции: частички латекса нагружаются гистамином (антигенный реактив), после добавления антигенного реактива к испытуемой сыворотке инактивируется гистаминопексическая способность сыворотки крови нагреванием пробы в течение 2-х часов при температуре 56оС. После выдерживания пробы в течение 24-х часов при комнатной температуре и центрифугирования учитывается агглютинация частичек латекса. Реакция оценивается тем наибольшим разведением сыворотки крови (титром), в котором еще есть агглютинация.

Реактивы: латекс (можно заменить дерматолом), хлористый натрий, борная кислота, 0,1Н раствор едкого натра, 2% раствор дихлоргидрата гистамина.

Приготовление натрий-боратного буфера: 8,5 г хлористого натрия + 3,1 г борной кислоты + 59,0 мл 0,1Н раствора едкого натра на 1 литр бидистиллированной воды, рН буфера точно доводят до 8,2 на рНметре.

Приготовление суспензии латекса (дерматола): к 10,0 г. латекса прибавляют 250,0 мл натрий-боратного буфера, смесь тщательно взбалтывают и оставляют при комнатной температуре на 1 час. Надосадочную жидкость осторожно отсасывают в центрифужные пробирки и центрифугируют 10 минут при 3000 об/мин. Полученный после центрифугирования осадок разводят в 10,0 мл натрий-боратного буфера. Суспензию хранят в холодильнике 2-3 месяца при температуре +4оС.

Приготовление антигенного реактива: к 5,0 мл натрий-боратного буфера добавляют 1,0 мл приготовленной суспензии латекса и 0,5 мл 2% раствора гистамина. Смесь помещают в аппарат для встряхивания на 30 минут, после чего выдерживают при комнатной температуре в течение 24-х часов.

Ход реакции: приготавливают ряд последовательных разведение испытуемой сыворотки (1:10; 1:20; 1:40; 1:80; 1:160; 1:320; 1:640). К 10 каплям каждого разведения сыворотки прибавляют 3 капли антигенного реактива, встряхивают и помещают в водяную баню при 56оС на 2 часа. Пробы после нагревания выдерживают при комнатной температуре 20-24 часа, после чего центрифугируют при 2300 об/мин в течение 3-х минут. Реакцию оценивают непосредственно в пробирках после предварительного встряхивания над вогнутым зеркалом. Критерием положительной реакции является наличие отчетливых хлопьев агглютинатов.

Возможные источники ошибок: неточное определение рН буферного раствора, колебания температуры при выдерживании в водяной бане ниже 54о и выше 58оС, недостаточно точное приготовление антигенного реактива. При постановке каждой реакции ставятся следующие контроли: цельная сыворотка крови + суспензия латекса; сыворотка крови в разведении 1:10 + латекс; антигенный реактив + буферный раствор; антигенный реактив + физиологический раствор; буферный раствор + латекс. Все контроли должны быть отрицательными.

3.3.Этиологическая диагностика.

В основе этиологической диагностики попытка с помощью параклиниче-

ских тестов установить конкретный антиген причинно значимый для развития данного конкретного аллергического заболевания. Все параклинические тесты, используемые для этих целей можно разделить на две большие группы:

1) Тесты диагностики in vivo;

2) Тесты диагностики in vitro.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«Аннотация к рабочей программе по химии Рабочая программа по химии составлена на основе Примерной программы основного общего образования по химии и авторской программы О.С. Габриеляна, соответствующей Федеральному компоненту гос...»

«Аннотация к рабочей программе по химии для 11 класса (базовый уровень) Рабочая программа по химии составлена на основе Примерной программы среднего общего образования по химии (базовый уровень), а также Программы курса химии для X-XI классов общеобразовательных учреж...»

«Кафедра основ Химической Технологии КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТАпо теме "Реакторы идеального вытеснения" Вариант № 14 реактор газовый поток вытеснение В Р.И.В. Проводят окисление SO2. Объем реакционной зоны 150 м2. Объемный расход смеси 50000 м3/г. Состав исходной смес...»

«Виртуальная реальность в образовании, достоинства и заблуждения Современный рынок виртуальной реальности ещё относительно молод, однако эксперты прогнозируют высокие темпы развития. Подтверждением этого является то, что по результатам 2017 года объём производства и внедрен...»

«Министерство образования Российской Федерации Ивановский Государственный Химико-Технологический Университет Кафедра философииР Е Ф Е Р А ТНа тему: “Интуитивное и дискурсивное в процессе познания” Выполнил: аспирант Сонин А. В. П...»








 
2017 www.docx.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - интернет материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.